睡眠是生物体赖以生存必不可少的生命过程，睡眠质量直接影响着心血管系统、免疫和内分泌系统等的生理功能，对内环境稳态的维持至关重要。近年来，随着生活节奏的加快和社会压力的增加，睡眠障碍的发生率日益升高，由睡眠问题引起的躯体疾病，尤其是心血管病随之增多，严重影响公众健康。因此，深入了解睡眠与心血管疾病的关系有助于我们采取干预策略降低心血管病的发生率并优化临床治疗策略。
1
流行病学调查
失眠障碍是当前最为突出的睡眠问题，据估计，人群中失眠障碍的患病率高达20%[1]。许多研究表明，失眠与心血管疾病的关系密切。慢性失眠后心血管病的发生率显著增加，且多数心血管疾病患者伴发睡眠问题。2014年一篇综合了17个队列研究包含31万受试者的meta分析结果显示，失眠可增加心血管病的发生风险，并提高心血管病的死亡率[2]，失眠后发生心血管疾病的风险增加1.5-3.9倍，与吸烟、糖尿病和肥胖导致心血管疾病的风险相当[3]。
失眠障碍临床表现主要为入睡困难、睡眠维持困难、早醒及睡眠质量下降等，研究提示失眠障碍的临床表现形式与急性心肌梗死、心衰等心血管疾病的发生呈症状依赖性地增加，即失眠症状的表现形式越多，心梗和心衰等心血管疾病的发生风险越大[4,5]。此外，失眠患者对高血压[6]、高脂血症[7]、代谢综合征[8]等心血管疾病危险因素的易感性也增高。因此，有学者认为失眠可看做是心血管疾病前驱期的一个表现[9]，在出现失眠症状后，应警惕心血管疾病的发生。
在不伴随主观的睡眠问题时，客观的睡眠时间与心血管疾病的发生发展之间也存在密切联系。随着社会发展，人们的生活习惯逐渐发生变化，在过去的50年内，平均睡眠时间缩短了1.5-2小时，约有30%的人每天睡眠时间不足6小时[10]，短睡眠时间预示着冠心病、高血压等心血管疾病的发生风险增高[6, 11]。此外，研究也提示长睡眠时间、白天嗜睡甚至长于1小时的午睡也是促使心血管疾病发生或导致不良结局的危险因素[11-13]。
但也有观点认为失眠或睡眠时间本身不足以引起心血管疾病，只有在失眠伴客观睡眠时间缩短时，才会促进心血管疾病的发生和死亡，二者单独存在不会增加心血管疾病的风险[14]，综上提示失眠伴客观睡眠时间缩短是失眠障碍中最严重的表型，对心血管系统的影响最大[15]。
2
生物学机制
关于睡眠与心血管疾病相互作用的生物学机制，目前并不完全清楚，现有的研究主要从生理性高觉醒、分子遗传学、表观遗传学、炎症免疫等方面探索二者之间的关系。多数失眠患者存在生理性高觉醒，表现为入睡困难、睡眠过程中反复觉醒等，生理性高觉醒的生物学基础如交感神经系统的活动增强、与应激相关的激素如促肾上腺皮质激素和皮质醇的分泌增加[16, 17]也是心血管疾病的发病机制，进而失眠患者心血管疾病的发生风险随之增加[18, 19]。
慢性失眠患者交感神经系统活性增强还体现在心率变异性减弱，最近一项研究比较了慢性失眠患者和正常对照的昼夜心率变异性的差异，发现在入睡前和2期睡眠时病人的心率变异性和正常对照存在显著差异，但在慢波睡眠、快眼动睡眠及睡眠后觉醒期均无显著性差异[20]。
睡眠作为遗传和环境因素共同影响的生理过程，与心血管疾病可能存在共同的遗传学基础。全基因组关联分析显示睡眠潜伏期的长短与CACNA1C基因第三内含子上的多态性位点相关[21]，CACNA1C基因主要编码L型钙离子通道亚基，L型钙离子通道对于调控心肌细胞的兴奋性发挥重要作用，同时CACNA1C基因拷贝数变异与QT间期延长综合征显著相关[22]，提示CACNA1C基因可能介导了睡眠与心血管病之间的相互关系，但这一推论目前尚未在心血管病人中得到验证。
CLOCK等节律基因不仅调节机体的生物节律，还影响能量摄入，健康的饮食习惯有助于改善内皮细胞的功能，抑制体内的炎症反应，降低心血管疾病的发生率[23]。研究发现CLOCK基因的多态性位点rs12649507和rs6858749具有调节睡眠时间与能量摄入的关系, 携带rs12649507等位基因G者每增加1小时睡眠将摄入更多的多不饱和脂肪酸，而rs6858749多态性位点调节睡眠时间与蛋白质摄入的关系[24]，该研究提示与生物节律相关的基因多态性位点对心血管疾病风险因素具有调控作用。
此外，表观遗传学改变也是介导睡眠与心血管疾病之间的生物学基础，慢性睡眠限制可以影响与睡眠稳态（IL6, STAT3, KCNV2, CAMK2D）、氧化应激（PRDX2, PRDX5）和代谢（SLC2A3, SLC2A5, GHRL, ABCA1）相关基因的转录，进而影响炎症、免疫、应激和机体代谢等生物过程[25]，反映出短时间睡眠后促发心血管疾病的病理基础。
炎症反应在心血管疾病的发生发展中发挥重要作用，也是目前治疗心血管疾病的靶标之一[26]。体内炎症反应可能也是介导睡眠障碍与心血管疾病共病的生物学机制。C反应蛋白是系统炎症的生物标志物，美国国家健康与营养调查组的研究显示存在非恢复性睡眠者体内C反应蛋白水平明显增加[27]，睡眠差的年轻女性体内C反应蛋白的水平也显著增加[28]，对不同种族的人群调查显示睡眠过长或过短也会影响体内C反应蛋白的水平[29]，均提示睡眠可影响体内的系统炎症反应进而导致心血管疾病的发生。核因子κB（NF-Κb）是一种转录因子，在细胞水平的炎性信号转导过程中发挥重要作用，经历一晚的睡眠限制后，外周血单核细胞的NF-Κb水平显著增加[30]，提示睡眠异常可能影响白细胞炎性因子的基因表达，增加炎症相关的疾病风险。
当健康受试者进行为期1周的睡眠限制后，其内皮细胞依赖的血管舒张功能发生异常，表现为醋甲胆碱和热诱导的皮肤血管电导最大值降低，且促炎性细胞因子如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等细胞因子水平也发生改变，即使在睡眠补偿后，上述改变也不能恢复正常[31]。其他促炎性细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）等在睡眠障碍患者体内也显著升高[32]。
3
治疗措施
睡眠改善后，心血管疾病的发生率随之降低。老年失眠患者接受4个月的认知行为治疗或太极拳锻炼后，不仅失眠症状明显改善，与心血管疾病相关的生物学指标，如血脂水平、炎症因子等也显著降低，作用维持时间可达1年之久[33]。两种行为治疗都通过抑制促炎性细胞因子的基因表达发挥作用，其中认知行为治疗主要改善系统炎症反应，表现为外周血C反应蛋白水平的降低；太极拳锻炼可降低细胞的炎症反应，表现为单核细胞NF-Κb水平的下降[34]。生物反馈也是一种常用的行为治疗方式，帮助患者根据反馈系统的提示调节自己的生理机能，其可有效改善心率变异性、降低交感神经系统的活性并抑制炎症级联反应，发挥调节睡眠、改善心血管疾病的作用[35]。此外，研究提示锻炼也可改善心血管病患者的心血管及睡眠问题[36]。
褪黑素是由松果体分泌，具有调节生物节律的作用。研究显示体内褪黑素的水平可预示高血压性心肌病患者发展成心衰的可能性，体内褪黑素水平越低，将来发展为心衰的可能性越大[37]，提示节律调节在心血管疾病发生发展中的重要作用，外源性补充褪黑素或许是延缓心血管疾病发展的重要手段。β受体阻断剂在心血管疾病患者中广泛使用，据估计在美国至少有两千两百万人使用β受体阻断剂，其在治疗心血管疾病的同时也抑制夜间内源性褪黑素的分泌，引发睡眠问题，减弱治疗效果。联合给予β受体阻断剂和褪黑素，不仅可改善患者的睡眠问题，且具有心脏保护作用[38, 39]。
4
展 望
综上可知，睡眠与心血管疾病息息相关，研究两者之间的相互作用、探索失眠障碍与心血管疾病高共病的机制已成为目前临床研究的热点问题，亟需更多的证据支持。以往的研究虽然提供了一些强有力的支持，但仍存在一些问题制约了研究的深入开展、限制了新型治疗手段的研发。首先，现有的研究在探讨睡眠与心血管疾病的关系时多数未排除抑郁障碍等因素的干扰；其次，未来的研究应更多地着眼于区分睡眠问题作为心血管疾病的起始因素及维持因素之间的差异，进而有助于采取更加针对性的预防和治疗措施。
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流行病学调查
失眠障碍是当前最为突出的睡眠问题，据估计，人群中失眠障碍的患病率高达20%[1]。许多研究表明，失眠与心血管疾病的关系密切。慢性失眠后心血管病的发生率显著增加，且多数心血管疾病患者伴发睡眠问题。2014年一篇综合了17个队列研究包含31万受试者的meta分析结果显示，失眠可增加心血管病的发生风险，并提高心血管病的死亡率[2]，失眠后发生心血管疾病的风险增加1.5-3.9倍，与吸烟、糖尿病和肥胖导致心血管疾病的风险相当[3]。
失眠障碍临床表现主要为入睡困难、睡眠维持困难、早醒及睡眠质量下降等，研究提示失眠障碍的临床表现形式与急性心肌梗死、心衰等心血管疾病的发生呈症状依赖性地增加，即失眠症状的表现形式越多，心梗和心衰等心血管疾病的发生风险越大[4,5]。此外，失眠患者对高血压[6]、高脂血症[7]、代谢综合征[8]等心血管疾病危险因素的易感性也增高。因此，有学者认为失眠可看做是心血管疾病前驱期的一个表现[9]，在出现失眠症状后，应警惕心血管疾病的发生。
在不伴随主观的睡眠问题时，客观的睡眠时间与心血管疾病的发生发展之间也存在密切联系。随着社会发展，人们的生活习惯逐渐发生变化，在过去的50年内，平均睡眠时间缩短了1.5-2小时，约有30%的人每天睡眠时间不足6小时[10]，短睡眠时间预示着冠心病、高血压等心血管疾病的发生风险增高[6, 11]。此外，研究也提示长睡眠时间、白天嗜睡甚至长于1小时的午睡也是促使心血管疾病发生或导致不良结局的危险因素[11-13]。
但也有观点认为失眠或睡眠时间本身不足以引起心血管疾病，只有在失眠伴客观睡眠时间缩短时，才会促进心血管疾病的发生和死亡，二者单独存在不会增加心血管疾病的风险[14]，综上提示失眠伴客观睡眠时间缩短是失眠障碍中最严重的表型，对心血管系统的影响最大[15]。
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生物学机制
关于睡眠与心血管疾病相互作用的生物学机制，目前并不完全清楚，现有的研究主要从生理性高觉醒、分子遗传学、表观遗传学、炎症免疫等方面探索二者之间的关系。多数失眠患者存在生理性高觉醒，表现为入睡困难、睡眠过程中反复觉醒等，生理性高觉醒的生物学基础如交感神经系统的活动增强、与应激相关的激素如促肾上腺皮质激素和皮质醇的分泌增加[16, 17]也是心血管疾病的发病机制，进而失眠患者心血管疾病的发生风险随之增加[18, 19]。
慢性失眠患者交感神经系统活性增强还体现在心率变异性减弱，最近一项研究比较了慢性失眠患者和正常对照的昼夜心率变异性的差异，发现在入睡前和2期睡眠时病人的心率变异性和正常对照存在显著差异，但在慢波睡眠、快眼动睡眠及睡眠后觉醒期均无显著性差异[20]。
睡眠作为遗传和环境因素共同影响的生理过程，与心血管疾病可能存在共同的遗传学基础。全基因组关联分析显示睡眠潜伏期的长短与CACNA1C基因第三内含子上的多态性位点相关[21]，CACNA1C基因主要编码L型钙离子通道亚基，L型钙离子通道对于调控心肌细胞的兴奋性发挥重要作用，同时CACNA1C基因拷贝数变异与QT间期延长综合征显著相关[22]，提示CACNA1C基因可能介导了睡眠与心血管病之间的相互关系，但这一推论目前尚未在心血管病人中得到验证。
CLOCK等节律基因不仅调节机体的生物节律，还影响能量摄入，健康的饮食习惯有助于改善内皮细胞的功能，抑制体内的炎症反应，降低心血管疾病的发生率[23]。研究发现CLOCK基因的多态性位点rs12649507和rs6858749具有调节睡眠时间与能量摄入的关系, 携带rs12649507等位基因G者每增加1小时睡眠将摄入更多的多不饱和脂肪酸，而rs6858749多态性位点调节睡眠时间与蛋白质摄入的关系[24]，该研究提示与生物节律相关的基因多态性位点对心血管疾病风险因素具有调控作用。
此外，表观遗传学改变也是介导睡眠与心血管疾病之间的生物学基础，慢性睡眠限制可以影响与睡眠稳态（IL6, STAT3, KCNV2, CAMK2D）、氧化应激（PRDX2, PRDX5）和代谢（SLC2A3, SLC2A5, GHRL, ABCA1）相关基因的转录，进而影响炎症、免疫、应激和机体代谢等生物过程[25]，反映出短时间睡眠后促发心血管疾病的病理基础。
炎症反应在心血管疾病的发生发展中发挥重要作用，也是目前治疗心血管疾病的靶标之一[26]。体内炎症反应可能也是介导睡眠障碍与心血管疾病共病的生物学机制。C反应蛋白是系统炎症的生物标志物，美国国家健康与营养调查组的研究显示存在非恢复性睡眠者体内C反应蛋白水平明显增加[27]，睡眠差的年轻女性体内C反应蛋白的水平也显著增加[28]，对不同种族的人群调查显示睡眠过长或过短也会影响体内C反应蛋白的水平[29]，均提示睡眠可影响体内的系统炎症反应进而导致心血管疾病的发生。核因子κB（NF-Κb）是一种转录因子，在细胞水平的炎性信号转导过程中发挥重要作用，经历一晚的睡眠限制后，外周血单核细胞的NF-Κb水平显著增加[30]，提示睡眠异常可能影响白细胞炎性因子的基因表达，增加炎症相关的疾病风险。
当健康受试者进行为期1周的睡眠限制后，其内皮细胞依赖的血管舒张功能发生异常，表现为醋甲胆碱和热诱导的皮肤血管电导最大值降低，且促炎性细胞因子如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等细胞因子水平也发生改变，即使在睡眠补偿后，上述改变也不能恢复正常[31]。其他促炎性细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）等在睡眠障碍患者体内也显著升高[32]。
3
治疗措施
睡眠改善后，心血管疾病的发生率随之降低。老年失眠患者接受4个月的认知行为治疗或太极拳锻炼后，不仅失眠症状明显改善，与心血管疾病相关的生物学指标，如血脂水平、炎症因子等也显著降低，作用维持时间可达1年之久[33]。两种行为治疗都通过抑制促炎性细胞因子的基因表达发挥作用，其中认知行为治疗主要改善系统炎症反应，表现为外周血C反应蛋白水平的降低；太极拳锻炼可降低细胞的炎症反应，表现为单核细胞NF-Κb水平的下降[34]。生物反馈也是一种常用的行为治疗方式，帮助患者根据反馈系统的提示调节自己的生理机能，其可有效改善心率变异性、降低交感神经系统的活性并抑制炎症级联反应，发挥调节睡眠、改善心血管疾病的作用[35]。此外，研究提示锻炼也可改善心血管病患者的心血管及睡眠问题[36]。
褪黑素是由松果体分泌，具有调节生物节律的作用。研究显示体内褪黑素的水平可预示高血压性心肌病患者发展成心衰的可能性，体内褪黑素水平越低，将来发展为心衰的可能性越大[37]，提示节律调节在心血管疾病发生发展中的重要作用，外源性补充褪黑素或许是延缓心血管疾病发展的重要手段。β受体阻断剂在心血管疾病患者中广泛使用，据估计在美国至少有两千两百万人使用β受体阻断剂，其在治疗心血管疾病的同时也抑制夜间内源性褪黑素的分泌，引发睡眠问题，减弱治疗效果。联合给予β受体阻断剂和褪黑素，不仅可改善患者的睡眠问题，且具有心脏保护作用[38, 39]。
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展 望
综上可知，睡眠与心血管疾病息息相关，研究两者之间的相互作用、探索失眠障碍与心血管疾病高共病的机制已成为目前临床研究的热点问题，亟需更多的证据支持。以往的研究虽然提供了一些强有力的支持，但仍存在一些问题制约了研究的深入开展、限制了新型治疗手段的研发。首先，现有的研究在探讨睡眠与心血管疾病的关系时多数未排除抑郁障碍等因素的干扰；其次，未来的研究应更多地着眼于区分睡眠问题作为心血管疾病的起始因素及维持因素之间的差异，进而有助于采取更加针对性的预防和治疗措施。
