亚历山大大帝为他的帝国展望了一个非常光明的未来。公元前324年，他强迫80名高级军官娶波斯贵族妇女为妻。在苏萨举行集体婚礼时，他希望希腊人和新近被征服的亚洲人能和平地、成功地结合在一起。在这次盛大的婚礼上，亚历山大自己也娶了大流士三世的长女巴希尔娜。

亚历山大对于文化融合的任何想法，都随着他的死而落空了。在他于公元前323年死后，那天在苏萨举行集体婚礼的军官中只有1人没有抛弃自己的妻子。这些军官们很快卷入自相残杀的战争。公元前310年，其中一派势力毫不手软地暗杀了亚历山大的遗孀和儿子，这一打击彻底击破了亚历山大王朝残存的任何希望。至此，亚历山大的一位将领托勒密占领了埃及，另一位将领安提柯·莫诺夫萨尔姆宣称马其顿王位归其所有，第三个将领塞琉古继承了西亚和波斯，建立了塞琉西帝国（公元前305年—前64年），中国史书因其都城安条克之名而称其为“条支”。至此，在亚历山大以前的帝国境内出现了三个地区性的竞争者，他们三方之间还要进行几十年的混战。

塞琉古一世（Seleuco，公元前305年—前281年）作为外国人统治波斯有一个有利条件，在苏萨举行集体婚礼的80名军官中惟有他没有抛弃他的波斯妻子，这使他与波斯人保持了良好的关系。由于塞琉西帝国的注意力主要放在伊朗以西的地区，因此助长了伊朗各地和巴克特里亚（Bactria，今阿富汗一带，中国史书称其为“大夏”）的独立倾向。公元前281年，塞琉古正准备渡过赫勒斯滂海峡入侵希腊时，被在其宫廷里避难的一个托勒密王族成员刺杀。

公元前255年，帕提亚总督安德罗戈拉斯和希腊—巴克特里亚总督狄奥多塔斯相继宣布独立。60年后，罗马元老院认为塞琉西帝国试图染指欧洲，因此派遣一支军队东征，结束了塞琉西王朝在色雷斯和小亚细亚的存在。虽然此后在一连串塞琉西君主的统治下，这个国家仍然存在了数百年，但是这个帝国已经萎缩为叙利亚和西亚东部的一个小国，直到公元前64年亡于罗马的庞培将军。

在伊朗，安德罗戈拉斯总督在独立后8年即被里海东南的帕奈人杀死。这也是一支伊朗—雅利安人部落，他们的首领阿萨息斯击败了试图夺回帕提亚的塞琉古二世，以尼萨（今土库曼斯坦首都阿什哈巴德）为首都，建立了帕提亚帝国（Parthia，公元前248年—224年）。中国史书以阿萨息斯之名称其为“安息”（Arsacid）。

帕提亚帝国的早期历史表明，在阿萨息斯之后的一系列国王都骁勇能干，他们扩展了帕提亚的疆土。其中最出众的军事领袖当属米特拉达梯一世（公元前171—前138年在位），他向东征服了巴克特里亚，向西占领了米底，打开了通往两河流域的道路。在他之后的米特拉达梯二世（公元前124年—前87年在位）被认为是帕提亚最能干的君主，在位统治30多年，对内进行军事改革，鼓励希腊文化与波斯文化共存共荣，对外则西侵塞琉西帝国，并与中国的汉武帝互派使节，给汉武帝送去了奇特的礼物，包括鸵鸟蛋和擅长变戏法的魔术师。不久之后，帕提亚商人就开始往来于中国和罗马之间，用地毯、黄金、首饰换取中国的丝绸、香水和香料，然后用中国货物从罗马人那里换取黄金和其他珍宝，帕提亚人在这种转口贸易当中发了大财。

有时候，骑马的帕提亚战士护送商队经过盗匪出没的路段。他们编成两类分队，一类是重骑兵，由身穿铠甲的长矛骑兵组成，马匹身上也裹着护马围裙；另一类是轻骑兵，他们是骑马的弓箭手，不穿铠甲，而是穿着束腰的皮袍，下身穿着华丽的裤子，裤脚塞入马靴中。他们能够发动好几种形式的毁灭性进攻，比如一开始让马慢步走，然后慢跑，最后策马狂奔。在一种最具毁灭性的进攻模式中，他们突然以最快的速度调转方向，当他们的马转向时，每列的射手也转过身去，从马臀上向敌队的前列射箭。这种战术被称为“帕提亚人的回马箭”。

帕提亚骑兵出众的战术在公元前1世纪中叶大显身手。公元前64年，罗马和安息为争夺叙利亚、两河流域和亚美尼亚，展开了漫长的斗争和对峙。公元前53年，在安息大将苏勒那指挥下，帕提亚的重骑兵和弓箭手在安纳托利亚东部全歼了罗马前三头之一的克拉苏所率领的罗马军团，克拉苏也被击毙。公元前36年，后三头之一的马可·安东尼再度发动进攻，结果帕提亚骑兵歼灭了至少32000人，遏止了罗马进一步向东扩张的势头。此后两国进行了一系列和谈，帕提亚归还了此前缴获的各式各样的罗马军团鹰旗，罗马则归还了帕提亚王子，两国从此奠定了基本以幼发拉底河为国界的对峙格局。

116年，罗马皇帝图拉真一路进犯到波斯湾，占领了帕提亚首都泰西封（在今天的巴格达附近）。尽管他不久就被迫撤军，但帕提亚帝国却再也没有完全恢复过来：帝国内部的分歧加剧，外敌从四面八方进逼，泰西封三次被入侵者劫掠。经过一段时间之后，帕提亚末代君主阿尔达班五世由于与罗马的对抗而受到严重削弱，无力抵抗一位名叫阿尔达希尔的地方领主，而被夺去了王位和性命。

阿尔达希尔一世（226年—240年在位）的祖父名叫萨珊，因此此后统治伊朗和两河流域长达4个世纪的伊朗人王朝被称为萨珊王朝（226年—650年）或萨珊帝国。萨珊帝国从高度中央集权的政府以及高度熟练的军队中获得了很多好处，很快就恢复了帕提亚帝国的全部版图，被称为波斯第二帝国。公元4世纪的罗马历史学家阿米阿努斯曾在罗马军中与萨珊骑兵作战，他记述萨珊军队“所有的士兵都身披铁甲，全身各处裹着厚厚的铠甲。铠甲如此合身，以至于铁片坚硬的结合处都与他们的关节相吻合”。由于萨珊骑兵全身乃至头部都被金属包裹，以致“射向他们的肩，除非从很小的眼孔射入体内，否则没有任何作用”。

阿尔达希尔的儿子沙普尔一世（239年—272年在位）使罗马帝国遭受到三次极沉重的打击。244年，他在巴比伦尼亚大败罗马军队，击毙了罗马皇帝戈尔迪亚。256年，沙普尔一世在幼发拉底河击败6万名由哥特人和日耳曼人组成的罗马军队，直趋叙利亚的安条克诚。据说当时安条克城内一位女演员从观众的头顶上看过去，高声叫道：“这是做梦，还是波斯人真的来了？”观众扭头去看，却迎上了射来的箭雨。接着，“这座城市被火烧毁，敌人满载战利品全部安然返回”。沙普尔将安条克的居民全部押至胡泽斯坦，在那里建造了一座新城，名为“韦赫·安条克·沙普尔”，也就是“沙普尔所建之城胜过安条克”。258年，萨珊皇帝与罗马皇帝又会猎于埃德萨，罗马皇帝瓦勒里安连同7万名罗马军团战士被擒，押往胡泽斯坦，在那里兴建水坝和桥梁。直到今天，胡泽斯坦那里还有一座水坝被称为“班迪凯撒”，也就是“皇帝水坝”。

萨珊帝国时期，袄教文化发展到了最辉煌的阶段。早先一度衰落的种姓制度也死灰复燃。萨珊帝国的臣民，像雅利安印度一样，分为四等种姓：祭司，包括穆贝德、海巴德等品级，相当于印度的婆罗门。武士，包括四个品级：沙赫尔达朗（意为“诸王”）、瓦斯普赫朗（意为“亲王”）、乌兹尔干（意为“大人”，即大贵族）、阿扎坦（意为“高贵的人”，主要为小贵族和军事贵族），相当于印度的刹帝利。第三等级是新形成的文士种姓，包括文官、医生、诗人、乐师和占星师等。这三个等级居于统治地位。第四等级是平民种姓，包括农民、商人和工匠。在这四个种姓之外，萨珊帝国还有被称为“不净人”的贱民种姓，他们来源于因犯重罪而被剥夺公民权的自由民，和其他种姓处于隔离状态，只能从事**、不洁的丧葬、屠宰、皮革等职业。

有趣的是，在帝国时代的埃塞俄比亚，保留了许多萨珊帝国的政治制度，比如皇帝自称“万王之王”、各省称为“王国”、省长称为“王”、首相被称为“千夫长”等等。一般认为，这种现象来自两国长期的文化交往。公元6世纪时，萨珊曾经帮助南阿拉伯的也门人赶走了埃塞俄比亚人，使也门成为萨珊帝国的一个边远省份，并由此控制了“海上丝绸之路”，断绝了拜占庭帝国从海路直接获得东方丝绸的可能。

萨珊人对商路的垄断令人羡慕。丝绸之路在萨珊王朝仍处于主要地位，但其商路还包括许多其他干线。借助于古波斯帝国的公路网，无数商队来往于中国、印度、美索不达米亚和东罗马之间，贩运丝绸、布匹、金属、各种油料、燃料、玻璃、食品、木材和宝石。