SOPHIA是一项头对头、随机、开放标签研究，正在评估Margetuximab+化疗相对于曲妥珠单抗+化疗治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。入组研究的患者必须在转移性疾病治疗中接受过至少2种HER2靶向疗法，或接受过帕妥珠单抗(新)辅助治疗和至少一种HER2靶向疗法治疗转移性疾病，转移性疾病中总的疗法不超过3种疗法。该研究共入组了536例患者，这些患者之前均已接受过Trastuzumab(曲妥珠单抗)和Perturbation(帕妥珠单抗)治疗，约90%患者还接受过(Ado-Trastuzumab Emtansine)治疗。研究中，这些患者以1:1比例被随机分配进入2个治疗组，接受每3周一次静脉输注15mg/kg剂量Margetuximab(n=266)或每3周一次静脉输注6mg/kg(或8mg/kg的负荷剂量)曲妥珠单抗(n=270)，同时接受4种化疗药物中的一种(卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、长春瑞滨，剂量按标准剂量)治疗。
　　今年5月公布的结果显示，研究达到无进展生存期(PFS)主要终点：与曲妥珠单抗+化疗组相比，Margetuximab+化疗组疾病进展或死亡风险降低24%(中位PFS：5.8个月 vs 4.9个月;HR=0.76;95%CI:0.59-0.98;p=0.033)。该研究入组的患者中，约85%携带CD16A(FcγRIIIa)158F等位基因，该等位基因与曲妥珠单抗和其他抗体疗法的临床反应降低相关。在这一预先指定的探索性亚组中，与曲妥珠单抗+化疗组相比，Margetuximab+化疗组疾病进展或死亡风险降低32%(中位PFS：6.9个月 vs 5.1个月;HR=0.68;95%CI:0.52-0.90;p=0.005)。次要终点总缓解率(ORR)，Margetuximab+化疗组为22%(95%CI:17.3-27.7%)，曲妥珠单抗+化疗组为16%(95%CI:11.8-21.0%)。
　　此次公布的第二次中期OS分析基于270个事件。在意向性治疗(ITT)群体中，与曲妥珠单抗+化疗组相比，Margetuximab+化疗组中位OS延长了1.8个月(21.6个月 vs 19.8个月，HR=0.885;95%CI:0.693-1.130，p=0.326)。一项预先指定的探索性目标是评估CD16A等位基因变异对Margetuximab活性的影响，结果显示在携带CD16A 158F等位基因的患者中，与曲妥珠单抗+化疗组相比，Margetuximab+化疗组中位OS延长了4.3个月(23.7个月 vs 19.4个月，HR=0.793;95%CI:0.607-1.035，p=0.087)。在CD16A 158V等位基因纯合的约15%患者中，曲妥珠单抗组表现优于Margetuximab组。
　　最终的预先指定OS分析计划在累计385个事件后进行，预计在2020年开展。ITT患者中首个序贯主要终点无进展生存期(PFS)已经达到，如之前所述，具有统计学意义的显著改善。

　　研究中，Margetuximab+化疗的安全性与曲妥珠单抗+化疗具有可比性，并与先前报道的数据一致。Margetuximab治疗组有145例(55%)患者出现≥3级不良事件，曲妥珠单抗组为140例(53%)。Margetuximab组有45例(17%)患者出现严重不良反应，曲妥珠单抗组为50例(19%)。Margetuximab组与曲妥珠单抗组相比输注相关反应更为常见(13% vs 3%)，大多是1或2级，并与首次给药相关。
　　SOPHIA研究第二次中期OS分析的详细结果将在12月即将召开的圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上公布。基于该研究数据，研究人员预计在2019年底前向美国食品和药物管理局(FDA)提交Margetuximab的生物制品许可证申请(BLA)。
　　人表皮生长因子受体2(HER2)是一种存在于某些癌细胞表面的蛋白质，能促进肿瘤生长，并与侵袭性疾病和预后不良有关。大约15-20%的乳腺癌病例是HER2阳性。以HER2为靶点的单克隆抗体(mAb)大大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，目前已成为早期和晚期乳腺癌的标准治疗方法。然而，对于接受这些药物治疗病情进展的转移性乳腺癌患者而言，目前还没有批准的HER2靶向疗法。对于复发性或难治性患者，推荐使用持续的HER2阻断，但在三线和 超出三线治疗之外还没有批准的治疗方法，在使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和Ado-Trastuzumab Memtansine(T-DM1)疾病进展后也没有制定标准护理。

　　港安健康小科普：
　　Margetuximab是一种可靶向阻断HER2的Fc优化单抗，具有与曲妥珠单抗相似的HER2结合和抗增殖作用，同时其工程化的Fc结构域能够增强免疫系统的参与。
　　除了探索Margetuximab在乳腺癌中的潜力之外，研究人员将Margetuximab与PD-1肿瘤免疫疗法Pembrolizumab联合用药，通过同时调动先天免疫和适应性免疫治疗HER2阳性胃食管癌患者，注册II/III期临床已于最近启动患者入组。
　　如想了解关于Margetuximab治疗HER2阳性转移性乳腺癌的更多信息，可咨询港安健康的医学团队。