A timeline 1848-2020——Great milestones in radical chemistry
（重绘Phil S. Baran综述中的timeline，See：J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 12692−12714）

人类对自由基反应的应用可以追溯到1848年的Kolbe电解脱羧反应，然后是1851年的pinacol偶联反应、1861年的Borodin−Hunsdiecker脱羧卤代反应，和1883年发现的一个强力且沿用至今的分子内C-H活化反应—Hofmann−Löffler−Freytag (HLF)反应。那个年代这些反应的本质到底是什么人们完全没有经验和手段去推测，但这些反应却已经得到了很多应用。1900年，Gomberg开始理性地去认识这奇特的物种。他用三苯基氯甲烷和Ag反应得到一种黄色的溶液，并且加热溶液观察到黄色加深。他大胆推测这是一种含有三价碳的物种—三苯甲基自由基，并推测其可能会可逆地二聚成六苯乙烷。在他发表的文章中他用非常不确定的语气写道：

事实上因为六苯乙烷巨大的位阻，到目前也没有被制备出来。Gomberg推测的二聚体实际上是一个苯环芳香结构被破坏的自由基，其正确结构在1968年NMR和紫外技术逐渐成熟后才于Vrije Universitei Amsterdam大学被确定（很可惜那时Gomberg已经去世了）：

虽然Gomberg对三苯甲基自由基二聚体的结构预测有误，但他对三苯甲基自由基的勇敢且正确猜测，成为了有机化学史上最伟大的成就之一，人类由此开始解开自由基反应神秘的面纱。三苯甲基自由基，也因此得名为Gomberg自由基。

Moses Gomberg (February 8, 1866 – February 12, 1947)
此后十几年间，人们发现了Bouveault酮醇偶联、Wohl−Ziegler烯丙基卤代等实用的反应。1933年，Kharasch发现氧气可以改变HBr对烯烃加成的区域选择性，也就是基础有机中常提的著名的过氧化物效应。虽然当时还不确定反应的机理，但化学家们已经意识到，这些反应中可能有自由基的参与。

人类开始缓慢探索自由基的反应性（reactivity）。不久之后，Bachmann在加热五苯乙烷试图使其均裂为三苯甲基自由基和二苯甲基自由基由此制备四苯乙烷的过程中发现，产物中87%返回了初始底物五苯乙烷，只有2%的四苯乙烷。由此Bachmann发现了一种重要的动力学现象：持久自由基效应 (Persistent radicaleffect, PRE)。

PRE是指导自由基交叉偶联、过渡金属参与的过渡金属偶联反应中重要的指导性理论，它告诉化学家们在什么情况下能提高自由基交叉偶联的产率。这在本文中会展开讲解。
1944年，Birch发现液氨中溶解的活泼金属能将苯环还原为环己二烯，虽然这是一个非常暴力的反应，但仍是现代合成中仍不可或缺的最重要的去芳构化方法，目前人们也开发出不少较为温和的方法，如用LiDBB转移电子做Birch还原。
50年代自由基反应领域出现了令人激动的发现：Waters发现可以用硫自由基对醛基进行氢原子攫取反应 (Hydrogen atom abstraction, HAA)，随后引起了Walling对自由基中极性效应的研究，并引出了以硫醇催化剂为代表的自由基极性反转催化整个领域（Polarity-reversal Catalysis, PRC）。这就是本文后面要着重介绍的极性匹配原理（Polarity matching principal）。几乎与此同时，Van der kerk开始开发锡烷在合成中的应用。锡烷中的Sn-H键解离能极低，是非常强力的自由基H供体。三正丁基锡烷是有机合成中极其重要的试剂，但由于其毒性，人们现在还在开发替代的方法，如原位生成锡烷、超级硅烷（TTMSS）等方法。
1960年，又一位伟大的化学家Derek Barton开发出了Barton亚硝酸酯光解反应。这个反应完成了在当时看起来像是天方夜谭的事：直接对固醇类化合物的角甲基进行直接官能团化。Barton对醛固酮醋酸酯（aldosterone acetate）的简明合成可谓让人大开眼界——当时某公司研究所在探索一个方法将普通廉价的类固醇原料转换成极珍贵的醛固酮，Barton作为特聘技术顾问就根据需要在一张小纸片上写下了一个思路，然后找了一个研究员助手下去验证。很快该公司就通过这个技术用廉价的原料制备了60克醛固酮。在当年的美国化学会年会上，当巴顿在讲台上摸出一瓶装有这60克醛固酮的瓶子时，底下的化学家们全惊呆了。因为当时全世界醛固酮在实验室里分离的量加起来不超过10毫克。

Barton因为其在构象分析上做出的卓越贡献获得了1969年的诺贝尔奖，他在自由基领域的贡献也同样卓越，他的经历让人们相信，只要有着合理的逻辑和强大的理论支撑，人类完全可以自己创造化学反应。

Sir Derek Harold Richard Barton (8 September 1918 – 16 March 1998)
1967年，Davies发现了三烷基硼在氧气存在的条件下可以生成烷基自由基，此反应低温至-78°C也可以进行，是目前常用的低温下自由基反应引发条件。

错过直播

收藏了，明天仔细来看

hat，yyds

已mark，话说姐姐不打算介绍下Barton脱氧、脱氨基、脱羧反应么，AIBN/(n-Bu)3SnH的常用条件...

表示顶贴。看来本吧和论坛是同步更新的。

随着以电子自旋共振EPR为代表的技术的不断成熟，70年代左右，自由基反应的发展和对其机理的研究出现了加速加深的趋势。Mn(III)催化的烯醇氧化偶联、Minisci型反应都为后来极为有用的转化打下基础。Barton于1975年又发明了Barton-McCombie去羟基化反应，因为C-O键BDE较高，去羟基化不论是从热力学还是动力学来讲都是非常困难的反应，所以到目前为止这也是少数几种有效的去羟基化反应之一。其缺点是原子经济性较差，发展更加原子经济的去羟基化反应是人类所迫切需要的。1977年Kagan发现单电子还原剂二碘化钐可以对羰基进行单电子还原生成碳自由基，也可以对碳卤键进行插入发生Barbier反应。
SmI2 in THF, 新制的为深蓝色溶液
到现在为止SmI2在有机合成中的应用数不胜数，此处选择了一篇综述供大家参考（See：Chem. Rev. 2014, 114, 5959−6039）
1978年Beckwith等人发现了自由基环化中显著的动力学选择性（5-exo-trig环化快于6-endo-环化），为后续的诸多五元环自由基环化反应做出理论指导。随后Ingold测定了一系列片段的自由基反应速率，这些反应的速率常数覆盖10多个数量级，这些片段可以作为探针植入想要研究的分子中，如果这些片段在反应中发生了转化，那么很有可能探针连接的位点出现了自由基反应。通过植入不同的探针就可以近似确定想要研究的反应的速率，所以这系列反应也被称为自由基时钟（radical clocks），这也是目前研究自由基反应机理最重要的手段之一。

1982年Giese发展了富电子自由基对缺电子烯烃的加成反应，在本文中讲述反应的部分会看到，这一强力的反应不仅仅是对Michael加成反应的补充，如MHAT-Giese串联反应可以完成许多传统Michael反应难以完成的转化。Keck利用Sn参与的烯丙基化避免了自由基反应的提前终止。

80年代以后的自由基反应开始如雨后春笋般涌现，其特征也越来越接近现代的高效方法学。Barton于1983年发明了Barton脱羧反应；Curran在对Hirsutene的全合成中展示了自由基串联反应的威力。1986年Hill发现了钨酸盐/氧化物在光照条件下可以被激发，生成类似氧自由基的活性物种，可以对C-H键进行HAA。这是较为早期的光催化氧化还原的例子，也是现代强力光催化HAT试剂Decatungstate的雏形。1987年开发的超级硅烷TTMSS是前文提到的Bu3SnH的替代试剂之一，也具有其独特的反应性。RajanBabu反应提供了由环氧化物生成羟基β自由基的方法；Mukaiyama水合反应则是可以作为全合成中late-stage修饰的极其温和的方法。在21世纪来临前不久，自由基涉及的多个方向取得了重大进展。20世纪90年代开发的原子转移自由基聚合(ATRP)的在材料科学中获得了无数的应用。Curran，Giese，Porter，Sibi和Renaud的开创性工作提供了控制自由基对映选择性加成的优雅方法；Roberts使用手性硫醇PRC自由基作为不对称HAT的H来源。Studer对N-O自由基的研究对环化和聚合反应都产生了指导性的作用，也是对持久自由基效应在。Renau实验室开发的基于自由基的叠氮转移反应，可以高效且选择性地形成C-N键。
由此，自由基反应进入了它将大展身手的21世纪。
(timeline部分结束)

以上内容只是对自由基反应发展历史的一个简单概述。下面来介绍自由基反应中一些重要的概念和理论。
--------------------------------------------------------理论部分-----------------------------------------------------
自由基的结构与稳定性
①现代计算化学的应用：用自旋密度等值面直观展现自由基中单电子分布
现代计算化学对于一些实验手段表征能力有限的活性中间体结构的研究，是非常强力的手段。自由基是开壳层体系，其正则分子轨道中电子不配对，自旋相反的两套电子称为α电子和β电子。我们放弃用不容易理解的不配对而且是近似手段的分子轨道来展现自由基的性质，而使用更精确的波函数分析方法——自旋密度。自旋密度 = α电子密度 - β电子密度，其等值面可以非常直观地展现单电子在实空间中的分布。以下是一些自由基的结构与自旋密度等值面：
（计算细节：自由基结构都用Gaussian 16W计算，优化和振动分析级别除丙炔基自由基外均为M06-2X-D3(0)/def2-TZVP，结构绘制使用CYLview。波函数分析软件为卢天开发的Multiwfn，自旋密度等值面绘制使用VMD，等值面为0.01。）
甲基自由基为平面三角形结构而非角锥形的，其单电子主要分布在p轨道上。
乙基自由基中心则出现了轻微的角锥化，虽然单电子主要分布还是分布在自由基中心的p轨道上，但可以看到平行于p轨道的C-H上出现了自旋密度。这说明乙基自由基中自由基出现了C-H对自由基中心的超共轭。从键长来看，参与超共轭的C-H键有轻微的拉长（0.01埃）
叔丁基自由基则是明显角锥化的。对比叔丁基碳正离子中有一个甲基朝向不同的情况，叔丁基自由基中的三个甲基朝向相同，并且均出现了超共轭。
三氟甲基自由基的角锥化程度更大。一些书上说这是因为α-超共轭变强引起的，实际上用NBO E2分析出的α-超共轭效应却不强。我认为这可以用bent规则来解释，C与F成键时更倾向于用更多p成分，导致其角锥化程度变大。
下面考察一些离域程度较高的自由基
烯丙基自由基是平面型的。从自旋密度等值面来看单电子主要分布在端位，事实上反应也主要发生在端位。C2是分子轨道常说的节面位置，用自旋密度等值面也可以清楚的展现其不容易反应的特征。
苄基自由基也是平面型的。其自旋密度主要分布在苄位和苯环的邻对位。这与共振式判断的反应性的结论是相同的。
缺电子的二氰甲基自由基自旋密度等值面主要出现在中心C和端位N上。
胺α-自由基虽然有明显的N孤对电子对自由基中心的p-p共轭，但还是角锥化的。N于C之间形成了一个2c-3e键，体现出富电子自由基的性质。
酰基自由基是现代自由基反正中非常重要的中间体。从自旋密度等值面来看，O的孤对电子参与了共轭，并且C-C键上也出现了自旋密度，这说明它有分解为烷基自由基和CO的趋势，实验中观测到的也确实如此。
NHC→BH2·被开发用于与硫醇亲电PRC互补的亲核PRC（后文会讲PRC）。可以看到B上的自旋密度主要离域到了NHC杂环的N上，这使得其是一个非常稳定的自由基。因为过于稳定，催化循环转动不顺畅导致其催化活性并不好，不如硫醇PRC那样常用。

因为生成烯基自由基要断裂更低能的sp2杂化的化学键，它们通常是不太稳定的，在合成中常作为短寿命的高能中间体出现，它们甚至可以对芳环容易地去芳构化。
丙烯2-自由基是折线形的，自旋密度近乎处于一个p成分较大的σ轨道上，两端的亚甲基和甲基对自由基中心均有超共轭作用。
当把甲基换成一个具有大共轭能力的基团时，烯基自由基的结构变为直线型的。如苯乙烯1-自由基，自由基中心的自旋密度等值面接近p轨道，并且向苯环的邻对位离域。右边的亚甲基则采取与苯环正交的结构，两个C-H键对自由基中心有超共轭作用。
苯基自由基是一个常见的高活性中间体，常由Bu3Sn·对卤代苯XAT或苯基重氮盐单电子还原等方法生成。其自由基中心位置键角有扩张趋势（可能使得两个αC-C键成键电子能量下降），在等值面0.01的情况下自旋密度等值面是孤立的，没有观察到C-C键或是C-H键对自由基中心的超共轭。从苯环平面电子定域化函数（ELF）来看，自由基中心的单电子确实是非常定域化的。这使得苯基自由基没有足够的稳定化效应，导致其高反应活性。

虽然炔基自由基由于其极其不稳定，在合成中是几乎见不到的中间体，但其存在于星际和石油化工中。它的实验结构是直线型的，具有极高的多参考特征，所以不能用普通的密度泛函方法优化。这里使用CCSD(T)/cc-pVTZ对其进行结构优化，得到了正确的直线型结构。可以看到它的自旋密度不仅分布在端位，也向CC三键中间区域分布。

在介绍自由基的反应性之前，这里需要提到几个关于自由基的基本概念：
瞬态的（transient）、持久的（persistent）
去稳定化的（destabilized）、稳定化的（stabilized）、稳定的（stable）
瞬态的（transient）、持久的（persistent）是对自由基寿命长短的描述，有人提议以10^-3s为界限，寿命低于此时间的称为瞬态的（transient）自由基，否则被称为持久的（persistent）自由基。实际上这个界限并不是那么严格，需要依据具体的反应来评判。这个判断标准也不是很严谨，因为自由基的寿命明显与浓度、温度、环境等因素有关。较为严格的比较方法是在室温下以 10^-5mol/L 的液态溶液中制备自由基并测定它们的半衰期。很显然，瞬态的（transient）和持久的（persistent）描述的是自由基的动力学稳定性。空间位阻是首要的影响自由基持久性的因素，有些热力学上不稳定的自由基因为其空阻太大而导致同种分子或其他分子难以接近，导致其寿命较长。

一些自由基的持久性，选自Eric V. Anslyn-Modern Physical Organic Chemistry
去稳定化的（destabilized）、稳定化的（stabilized）、稳定的（stable）是对自由基热力学稳定性的描述。通用的衡量自由基R·热力学稳定性的标准是R-H键的键解离能（bond-dissociation energy ,BDE) ，是R-H键均裂生成H原子和R·自由基反应中焓的变化。BDE越大，说明均裂此共价键需要吸热更多，生成的自由基热力学越不稳定。笔者选取了一系列常见分子中X-H键标况下的BDE的值（单位：kJ/mol），越大的BDE以越深的颜色表示：

数据选自 Handbook of bond dissociation energies in organic compounds
对于烷基自由基，其级数越高，BDE越小，代表其稳定性越高。这和通过自旋密度等值面观察到的超共轭程度增加一致。无张力的脂环烃BDE与开链分子的BDE相近，而具有张力的环上C-H键BDE则明显要高（最后一列，环丙烷C-H键BDE高达445kJ/mol），这是因为环丙烷因为环张力，环内C-C键p成分较高，而环外C-H键s成分较高，具有较高s成分的轨道电子能量较低，不容易均裂。这与环丙基自由基难以生成的实验现象是一致的。
因为sp杂化的C-H键s成分很大，电子能量很低，所以炔烃C-H键的BDE几乎是最高的，表明炔基自由基是极难生成的物种。sp2杂化的C-H键BDE也不低，与烯基和苯基自由基是热力学和动力学都不稳定的物种相一致。
值得注意的是，吸电子基、给电子基和具有p-pi共轭能力的取代基都能对自由基产生稳定化作用，而同时连有吸电子基和给电子基的自由基尤其稳定，这被称为推拉效应。
低周期的杂原子因为电负性效应，BDE中库伦项贡献较大，导致HF、H2O、NH3的X-H键BDE都较高，O和N中心的自由基常作为HAA试剂来对C-H键进行H攫取。而在O或N上连接有共轭能力的基团时BDE大幅下降。一个生物体中的例子是α-生育酚，α-生育酚属于维生素E一族，也称α-TCP，是一个苯环全取代的苯酚。由于富电子芳环的给电子共轭效应，α-TCP的O-H均裂生成的O自由基可被强烈的稳定化，BDE低达332kJ/mol。α-TCP是生物体内天然的自由基清除剂，如果生物体内生成了具有破坏DNA能力的高能自由基（如羟基自由基·OH），α-TCP可通过被HAA将它们清除，生成无危害的α-TCP自由基，降低基因突变的风险。

α-TCP，pic. from Wikipedia
同族的元素从上到下，X-H键由于X电负性的减小、半径逐渐增大而导致BDE大幅降低。最强的自由基H供体Bu3SnH其Sn-H键BDE低至293kJ/mol，使得寻找其替代品是一件十分有难度的事情——常见的代替品硅烷BDE约380kJ/mol，导致其活性远低于锡烷。对于卤化氢，人们发现只有HBr能在过氧化物下对烯烃进行反马氏加成，这是因为H-Cl键的BDE太高，烷基自由基中间体无法从H-Cl上进行HAA；而碘自由基活性又太低，与烯烃加成的可逆程度较高。
综上所述，由R-H键BDE衡量自由基的稳定性与化学直觉、实验事实都符合的比较好。但有趣的事情发生在选取不同的键BDE来衡量自由基稳定性的时候：

数据选自 Handbook of bond dissociation energies in organic compounds
当以R-Me的BDE衡量时，可见BDE的变化趋势比R-H减缓了；而当考察R-OH的BDE时，发现从甲醇到叔丁醇，BDE居然是逐渐增加的！这显然是由于底物叔醇中C-O键的库伦稳定化作用强于甲醇中的。那么用R-H键BDE衡量自由基的稳定性从原理上就是合理的吗？这是值得我们思考的一件事。至少用C-O键这样的强极性键BDE衡量碳中心自由基的稳定性是不合理的。
回到去稳定化的（destabilized）、稳定化的（stabilized）、稳定的（stable）这三个术语。去稳定化的（destabilized）被建议为R-H的BDE高于甲烷（439kJ/mol）的，反之是稳定化的（stabilized）。而稳定的（stable）自由基则被建议定义为在环境条件下非常持久，对空气、水分等不起反应，使得纯自由基可以在实验室中处理和储存，而不需要比大多数商业可获得的有机化学品采取更多的处理措施。
用如下的图来整理这几个概念：

Studer的一篇文章中对瞬态的（transient）、持久的（persistent）和去稳定化的（destabilized）、稳定化的（stabilized）、稳定的（stable）概念的几个例举（See： Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 74–108）