丹参多酚酸盐的脏器保护作用
作者：于华贞[1]赵威[1]高炜[1]
单位：北京大学第三医院[1]
丹参多酚酸盐是从丹参中提取的一类既有咖啡酰缩酚酸结构又有新木脂素骨架的水溶性成分，其中以丹参乙酸镁（或称丹参酚酸B镁，magnesium lithospermate B, MLB）含量最高，活性最强，其含量超过80％。近年来临床和基础研究显示，丹参多酚酸盐不仅可用于心脑血管疾病的治疗，还对肾、肝、肺等脏器具有保护作用。本文将就其对心、脑、肾、肝、肺等重要脏器的保护作用进行综述。
1.丹参多酚酸盐的心血管保护作用
1.1 丹参多酚酸盐对心肌缺血/再灌注损伤的保护作用
心肌缺血/再灌注时，氧自由基大量产生并急剧“堆积”，使心肌细胞膜脂质过氧化反应增强，导致细胞损伤。已有动物实验研究表明MLB能减轻缺血再灌注损伤模型动物的心肌缺血程度，减小心肌梗死范围，对抗氧自由基对心肌细胞的毒害作用，保护心肌细胞。血管内皮细胞可合成和分泌多种生物活性物质，维持血管的舒缩状态，同时对血小板聚集、血液凝固等也起调节作用。已有动物实验表明MLB可降低心肌缺血时血浆内皮素浓度，增加一氧化氮合酶活性和一氧化氮含量，从而维持血管张力、改善心肌供血和心肌能量代谢障碍。另有研究表明，MLB能调控并改善缺血再灌注时血栓素A2/前列腺素严重失衡所致的微血管强烈收缩和微血管内血栓形成与堵塞，遏制无复流现象。钙离子超载是心肌缺血再灌注损伤的另一重要发病机制，可导致细胞结构损伤和功能代谢障碍，并能够引起酸中毒和促进心律失常的发生。赵桂峰等建立大鼠心肌细胞缺氧复氧损伤模型，发现MLB可以减少细胞内Ca2+的浓度，抑制心肌细胞缺氧复氧过程中的Ca2+超载。缺血后心肌细胞的自我修复对恢复心功能非常重要。李庆雯等通过研究发现，MLB能增加内皮祖细胞增殖、黏附及迁移能力，促进新生血管的形成，提高骨髓间充质干细胞向心肌细胞的定向分化。
1.2 丹参多酚酸盐的促血管生成作用
丹参多酚酸盐不仅对血管内皮细胞具有保护作用，还能够刺激缺血部位血管新生，进而改善心肌缺血。已有研究者发现，丹参多酚酸盐可促进斑马鱼发育过程中的血管新生，其机制可能与上调血管内皮生长因子有关。陈琴等发现糖基化终产物可通过凋亡增加、迁移及体外形成新生血管能力下降等机制引起晚期内皮祖细胞功能受损，而丹参多酚酸盐可修复由糖基化修饰的白蛋白引起的晚期内皮细胞祖细胞功能受损，从而促进血管新生。另有学者发现，丹参多酚酸盐能促进内皮祖细胞的增殖能力、迁移能力，且其各种能力的增高随丹参多酚酸盐浓度和时间增加而增强，发挥其促血管新生作用。
1.3 丹参多酚酸盐的抗动脉粥样硬化作用
低密度脂蛋白氧化修饰是动脉粥样硬化发生的一个重要原因。赵桂峰等人通过研究发现，MLB能够降低ApoE基因敲除小鼠血清低密度脂蛋白水平，发挥其抗动脉粥样硬化作用。另有研究发现，MLB可拮抗B族清道夫受体CD36与氧化修饰的低密度脂蛋白的结合，抑制巨噬细胞对脂质的摄取。王丽等还发现，MLB可通过上调ATP结合盒转运蛋白Al的表达，促进荷脂细胞中脂质的外排。动脉粥样硬化血栓形成的速度和严重程度与体内凝血和纤溶状态有关，袁俊利等通过建立糖尿病动脉粥样硬化小鼠模型，发现MLB能够降低糖尿病动脉粥样硬化斑块内组织因子的表达和血清Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制剂含量，减少粥样硬化斑块内的血栓形成。张洁等研究显示，MLB可以抑制高糖高脂诱导的人脐静脉内皮细胞凋亡，在防治动脉粥样硬化并发症的过程中起到一定作用。另有研究表明MLB的保护作用可能与其对Toll样受体4-核转录因子-kappaB-肿瘤坏死因子α通道的抑制有关，并且呈剂量依赖性。
2. 丹参多酚酸盐对脑的保护作用
氧自由基引起的脂质过氧化是脑缺血再灌注损伤的重要机制之一。王强等通过研究发现，与缺血再灌注组相比，丹参多酚酸盐治疗组大鼠神经损伤行为学评分及脑梗死体积减少，并能抑制自由基引起的脂质过氧化反应，保护抗氧化酶的活性，从而介导神经保护作用。神经递质代谢紊乱参与脑缺血再灌注后神经元损伤。石少明等发现随脑缺血时间延长，MLB可显著降低脑缺血再灌注损伤大鼠纹状体谷氨酸和γ-氨基丁酸含量，发挥其脑保护作用。徐士欣等建立大鼠脑中动脉闭塞模型，发现MLB对缺血再灌注大鼠脑组织中缺氧诱导因子1α蛋白表达的调节方式为时序性双向调节，可改善模型大鼠的神经行为缺损症状。另有研究表明，MLB可削弱脑缺血时人脑微血管内皮细胞炎症介质的表达，进而抑制脑血管内炎症级联反应，起到脑保护作用。
3. 丹参多酚酸盐抗肾纤维化，改善肾功能
转化生长因子-β1可促进肾小管间质纤维化的发展。芮国华等人发现MLB能够有效阻止转化生长因子-β1诱导的肾小管上皮细胞转分化，维持正常肾小管上皮细胞结构和功能的完整性。另有动物实验显示，MLB可明显减轻肾间质的细胞增生及肾小管的扩张和萎缩，防治肾纤维化。孙伟刚等发现，应用丹参多酚酸盐的慢性肾功能衰竭患者血肌酐及尿素氮水平均明显下降，其机制可能与丹参多酚酸盐可改善肾脏局部的高凝状态和肾小球内高压、增强机体抗氧化能力、减轻脂质过氧化损伤及肾小管炎性坏死有关。胡英等则发现应用丹参多酚酸盐的慢性肾衰患者血浆内皮素-1水平降低，降钙素基因相关肽水平升高，有益于减少尿蛋白，改善肾功能。另有研究表明，丹参多酚酸盐可降低老龄冠心病患者冠状动脉介入诊疗术后血清肌酐及胱抑素-C水平，对预防对比剂肾病有一定作用。
丹参多酚酸盐对肝脏的保护作用
肝纤维化是向肝硬化发展的重要中间环节，影响慢性肝病预后。宋雅芳等研究显示，MLB可能通过抑制原代肝星状细胞内转化生长因子-β1的p38丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路，抑制大鼠肝星状细胞活化。朱云清等发现应用丹参多酚酸盐的慢性乙型肝炎肝纤维化患者，其血清透明质酸、层连蛋白、Ⅳ型胶原等肝纤维化指标水平均较治疗前明显降低，且作用优于替比夫定。尚有学者发现丹参多酚酸盐能对抗内皮素-1引起的肝脏平均血流灌注量和微循环流速降低，改善门静脉高压小鼠肝脏微循环。此外，马文芳等研究发现丹参多酚酸盐可降低急性肝衰竭大鼠的死亡率，其机制可能与下调肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6的表达有关。
丹参多酚酸盐对肺的保护作用
急性肺损伤是多器官功能障碍综合征中出现最多的一种器官组织损伤。王红民等制备成年大鼠急性肺损伤模型，发现丹参多酚酸盐可抑制脂多糖诱导的炎症因子产生，拮抗炎症因子所致的肺组织损伤和炎症反应，改善急性肺损伤预后。古兴宇等发现丹参多酚酸盐可明显改善肺总量、一氧化碳弥散量，显著提高动脉血氧分压、血氧饱和度水平，具有对抗肺纤维化的作用。贺志飚等还发现，丹参多酚酸盐可显著抑制慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血管内皮细胞和血小板的活化，预防血栓性疾病。
结语
丹参多酚酸盐是丹参的有效水溶性成分，其药理作用广泛，对心、脑、肾、肝、肺等多个器官具有保护作用，并具有一定的抗血栓、促进血管舒张功能，广泛应用于心脑血管疾病。随着基础研究及临床研究的全面展开，相信会有更多、更深入的研究成果，并有助于丹参多酚酸盐临床适应证的拓展。
2016/11/9 19:39:07 访问数：2468
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作者：于华贞[1]赵威[1]高炜[1]
单位：北京大学第三医院[1]
丹参多酚酸盐是从丹参中提取的一类既有咖啡酰缩酚酸结构又有新木脂素骨架的水溶性成分，其中以丹参乙酸镁（或称丹参酚酸B镁，magnesium lithospermate B, MLB）含量最高，活性最强，其含量超过80％。近年来临床和基础研究显示，丹参多酚酸盐不仅可用于心脑血管疾病的治疗，还对肾、肝、肺等脏器具有保护作用。本文将就其对心、脑、肾、肝、肺等重要脏器的保护作用进行综述。
1.丹参多酚酸盐的心血管保护作用
1.1 丹参多酚酸盐对心肌缺血/再灌注损伤的保护作用
心肌缺血/再灌注时，氧自由基大量产生并急剧“堆积”，使心肌细胞膜脂质过氧化反应增强，导致细胞损伤。已有动物实验研究表明MLB能减轻缺血再灌注损伤模型动物的心肌缺血程度，减小心肌梗死范围，对抗氧自由基对心肌细胞的毒害作用，保护心肌细胞。血管内皮细胞可合成和分泌多种生物活性物质，维持血管的舒缩状态，同时对血小板聚集、血液凝固等也起调节作用。已有动物实验表明MLB可降低心肌缺血时血浆内皮素浓度，增加一氧化氮合酶活性和一氧化氮含量，从而维持血管张力、改善心肌供血和心肌能量代谢障碍。另有研究表明，MLB能调控并改善缺血再灌注时血栓素A2/前列腺素严重失衡所致的微血管强烈收缩和微血管内血栓形成与堵塞，遏制无复流现象。钙离子超载是心肌缺血再灌注损伤的另一重要发病机制，可导致细胞结构损伤和功能代谢障碍，并能够引起酸中毒和促进心律失常的发生。赵桂峰等建立大鼠心肌细胞缺氧复氧损伤模型，发现MLB可以减少细胞内Ca2+的浓度，抑制心肌细胞缺氧复氧过程中的Ca2+超载。缺血后心肌细胞的自我修复对恢复心功能非常重要。李庆雯等通过研究发现，MLB能增加内皮祖细胞增殖、黏附及迁移能力，促进新生血管的形成，提高骨髓间充质干细胞向心肌细胞的定向分化。
1.2 丹参多酚酸盐的促血管生成作用
丹参多酚酸盐不仅对血管内皮细胞具有保护作用，还能够刺激缺血部位血管新生，进而改善心肌缺血。已有研究者发现，丹参多酚酸盐可促进斑马鱼发育过程中的血管新生，其机制可能与上调血管内皮生长因子有关。陈琴等发现糖基化终产物可通过凋亡增加、迁移及体外形成新生血管能力下降等机制引起晚期内皮祖细胞功能受损，而丹参多酚酸盐可修复由糖基化修饰的白蛋白引起的晚期内皮细胞祖细胞功能受损，从而促进血管新生。另有学者发现，丹参多酚酸盐能促进内皮祖细胞的增殖能力、迁移能力，且其各种能力的增高随丹参多酚酸盐浓度和时间增加而增强，发挥其促血管新生作用。
1.3 丹参多酚酸盐的抗动脉粥样硬化作用
低密度脂蛋白氧化修饰是动脉粥样硬化发生的一个重要原因。赵桂峰等人通过研究发现，MLB能够降低ApoE基因敲除小鼠血清低密度脂蛋白水平，发挥其抗动脉粥样硬化作用。另有研究发现，MLB可拮抗B族清道夫受体CD36与氧化修饰的低密度脂蛋白的结合，抑制巨噬细胞对脂质的摄取。王丽等还发现，MLB可通过上调ATP结合盒转运蛋白Al的表达，促进荷脂细胞中脂质的外排。动脉粥样硬化血栓形成的速度和严重程度与体内凝血和纤溶状态有关，袁俊利等通过建立糖尿病动脉粥样硬化小鼠模型，发现MLB能够降低糖尿病动脉粥样硬化斑块内组织因子的表达和血清Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制剂含量，减少粥样硬化斑块内的血栓形成。张洁等研究显示，MLB可以抑制高糖高脂诱导的人脐静脉内皮细胞凋亡，在防治动脉粥样硬化并发症的过程中起到一定作用。另有研究表明MLB的保护作用可能与其对Toll样受体4-核转录因子-kappaB-肿瘤坏死因子α通道的抑制有关，并且呈剂量依赖性。
2. 丹参多酚酸盐对脑的保护作用
氧自由基引起的脂质过氧化是脑缺血再灌注损伤的重要机制之一。王强等通过研究发现，与缺血再灌注组相比，丹参多酚酸盐治疗组大鼠神经损伤行为学评分及脑梗死体积减少，并能抑制自由基引起的脂质过氧化反应，保护抗氧化酶的活性，从而介导神经保护作用。神经递质代谢紊乱参与脑缺血再灌注后神经元损伤。石少明等发现随脑缺血时间延长，MLB可显著降低脑缺血再灌注损伤大鼠纹状体谷氨酸和γ-氨基丁酸含量，发挥其脑保护作用。徐士欣等建立大鼠脑中动脉闭塞模型，发现MLB对缺血再灌注大鼠脑组织中缺氧诱导因子1α蛋白表达的调节方式为时序性双向调节，可改善模型大鼠的神经行为缺损症状。另有研究表明，MLB可削弱脑缺血时人脑微血管内皮细胞炎症介质的表达，进而抑制脑血管内炎症级联反应，起到脑保护作用。
3. 丹参多酚酸盐抗肾纤维化，改善肾功能
转化生长因子-β1可促进肾小管间质纤维化的发展。芮国华等人发现MLB能够有效阻止转化生长因子-β1诱导的肾小管上皮细胞转分化，维持正常肾小管上皮细胞结构和功能的完整性。另有动物实验显示，MLB可明显减轻肾间质的细胞增生及肾小管的扩张和萎缩，防治肾纤维化。孙伟刚等发现，应用丹参多酚酸盐的慢性肾功能衰竭患者血肌酐及尿素氮水平均明显下降，其机制可能与丹参多酚酸盐可改善肾脏局部的高凝状态和肾小球内高压、增强机体抗氧化能力、减轻脂质过氧化损伤及肾小管炎性坏死有关。胡英等则发现应用丹参多酚酸盐的慢性肾衰患者血浆内皮素-1水平降低，降钙素基因相关肽水平升高，有益于减少尿蛋白，改善肾功能。另有研究表明，丹参多酚酸盐可降低老龄冠心病患者冠状动脉介入诊疗术后血清肌酐及胱抑素-C水平，对预防对比剂肾病有一定作用。
丹参多酚酸盐对肝脏的保护作用
肝纤维化是向肝硬化发展的重要中间环节，影响慢性肝病预后。宋雅芳等研究显示，MLB可能通过抑制原代肝星状细胞内转化生长因子-β1的p38丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路，抑制大鼠肝星状细胞活化。朱云清等发现应用丹参多酚酸盐的慢性乙型肝炎肝纤维化患者，其血清透明质酸、层连蛋白、Ⅳ型胶原等肝纤维化指标水平均较治疗前明显降低，且作用优于替比夫定。尚有学者发现丹参多酚酸盐能对抗内皮素-1引起的肝脏平均血流灌注量和微循环流速降低，改善门静脉高压小鼠肝脏微循环。此外，马文芳等研究发现丹参多酚酸盐可降低急性肝衰竭大鼠的死亡率，其机制可能与下调肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6的表达有关。
丹参多酚酸盐对肺的保护作用
急性肺损伤是多器官功能障碍综合征中出现最多的一种器官组织损伤。王红民等制备成年大鼠急性肺损伤模型，发现丹参多酚酸盐可抑制脂多糖诱导的炎症因子产生，拮抗炎症因子所致的肺组织损伤和炎症反应，改善急性肺损伤预后。古兴宇等发现丹参多酚酸盐可明显改善肺总量、一氧化碳弥散量，显著提高动脉血氧分压、血氧饱和度水平，具有对抗肺纤维化的作用。贺志飚等还发现，丹参多酚酸盐可显著抑制慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血管内皮细胞和血小板的活化，预防血栓性疾病。
结语
丹参多酚酸盐是丹参的有效水溶性成分，其药理作用广泛，对心、脑、肾、肝、肺等多个器官具有保护作用，并具有一定的抗血栓、促进血管舒张功能，广泛应用于心脑血管疾病。随着基础研究及临床研究的全面展开，相信会有更多、更深入的研究成果，并有助于丹参多酚酸盐临床适应证的拓展。
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