荆州被孙权攻下后，大量官吏纷纷投降，江陵城内仅剩治中从事潘濬不愿投降，即使孙权亲自召见也称病不去。潘濬人品清正、多谋善断，但却因为荆州牧关羽的性格而不受重用。
糜芳、士仁投降后，潘濬自觉对不起关羽、刘备，因此羞愧难当、闭门不出。
孙权于是派人将潘濬抬到了自己的面前，潘濬则是将脸埋在下面，泪流不止，孙权则是一边叫着他的字号，一边轻声安慰他，并让亲信拿来巾帛擦拭潘濬的眼泪，潘濬这才起身对着孙权行礼，孙权于是将潘濬官复其职，让他处理荆州的大小政务。
随后孙权顺利杀死了关羽，并派遣部将陈邵率军占据了曹军已经放弃了的襄阳城，由此，整个荆州初南阳郡及江夏郡北部外均归属于孙权治下。
然而就在江东君臣一片欢腾之时，此次偷袭的最大功臣吕蒙却不幸身染疾病，重病卧床。孙权得知后十分关心，当即吕蒙接到公安安置到自己的内殿，并发布悬赏令，称：只要能治好吕蒙，悬赏一千金。就这样，一批一批的医生从四处前来，可最后却都无奈的叹息摇着头离开，眼看吕蒙的病情愈发严重，孙权也是急躁不已。
有时孙权看到吕蒙能吃下些东西就高兴不已，有时看到吕蒙病情愈发严重就长吁短叹、夜不能寐、寝食难安，并不断找来道士为吕蒙祈福。
可即使如此，孙权仍没能阻止吕蒙的病情恶化，在吕蒙弥留之际，孙权抓着吕蒙的手问道：“待卿死后谁可顶替卿？”吕蒙当即推荐了朱治的养子朱然，孙权立马给朱然假节之权镇守江陵。
220年初，吕蒙在公安的内殿中病逝，孙权得知后悲痛万分，一连数日茶饭不思。
同年，魏武帝曹操病逝，曹丕即位。同年4月，魏东路战区总司令大将军夏侯惇病逝，曹丕遂命曹休接替，曹休到达后立即率军击败了历阳的吴军，随后趁势渡江于芜湖烧毁了吴军数千军营。
曹丕见状为了给自己篡位铺军功的路，当即于同年六月亲自率军打算南征。
孙权大惊，当即派遣使者带去大量的礼物祝贺曹丕即位，曹丕于是放弃了伐吴的想法，转而专心打算篡汉自立。
而另一边，刘备则是下定决心东征伐吴，并因此将劝阻的益州人秦宓下狱，随后主动遣使向曹丕示好，结果使者刚到南阳就被斩杀。孙权见状也落井下石，将刘璋从公安迁至秭归，并表举其为益州牧，并表举周泰为汉中郡守。
刘备见状也立即明白此时自己必须动，否则自己再不表态手下就要瓦解了，于是当即决定称帝，扛起了大汉的旗帜来树立自己的正统性，并大封群臣以安抚手下。
而另一边的孙权得知刘备称帝，并决心东征后立马痿了下来，没有了嚣张气焰，反而亲手写了一封求和信，刘备则是并未接受。诸葛亮的哥哥诸葛瑾也给刘备写去书信，说道：“陛下老远来至白帝，恐怕是因为吴王侵取荆州，危害关羽，怨念颇深。不应该讲和，您这是小人物之心，不肯着眼于大处。我试着为陛下论其轻重和其大小。陛下若抑威损忿，可以马上决定下来，不用再咨询各位将领。陛下和关羽之亲密和诸汉先帝如何相比？荆州大小与海内各州又如何相比？这些仇恨，谁当先后？如果仔细思考，不是很简单的事吗。”
然而刘备仍然不回应，反而整顿兵马率领荆州人：大都督冯习、前部大督张南、别部都督赵融、辅匡、廖化、随军参谋马良、向宠和傅肜以及益州人黄权、程畿和东州派的吴班等共计约五万余人大举东征。
得知刘备发兵，孙权急忙从公安跑回了武昌，并将治所从建业迁到了武昌。
同时孙权拜陆逊为大都督、假节全权负责与刘备的战事。
刘备东征后很快便势如破竹的占据了巫县与秭归。
然而对于此孙权并不在意，他更担忧的是曹丕会趁火打劫，率大军趁机南下攻打东吴，届时面对魏蜀两国的夹击，吴国必亡无疑。
而孙权则是当即使用了自己的最强装备，也就是自己这张厚脸皮，在同年八月主动遣使归还了降将于禁等人，并主动请求做大魏的藩属国。
不久后的九月，为了稳住曹丕，孙权当即派遣护军浩周与军司马东里衮去面见曹丕，曹丕于是问二人孙权是否可信。
东里衮回答不可信，浩周回答可信，曹丕当即一厢情愿的认为浩周更了解孙权，于是当即派遣浩周回去封孙权为吴王。
浩周到达后，对孙权说道：“陛下不相信您会将太子送到洛阳，我就拿我家百余口的姓名为您做了担保。”
孙权听后感动不已，拉着浩周的手涕泪横流，用另一只手指着天发誓。可之后仍是百般推辞。
同年十一月，曹丕还派遣使者赐给孙权九锡，册封其为吴王、大将军、领荆州牧，节督荆、扬、交三州诸军事。
免除了北方的威胁后，孙权当即全心对抗刘备，最终在僵持了半年后陆逊对刘备军发起突袭，刘备军大败，冯习、张南及相应刘备的蛮王沙摩柯当场战
死，杜路、刘宁卸甲归降，程畿在乘船撤回益州时被吴军追上，力战而死，傅肜为掩护刘备撤退，力战身死，黄权被围江北，被迫向曹魏投降，马良在撤退途中被步騭劫击而死。
刘备辛苦凑齐的五万精兵近乎损失殆尽，还是赵云及时率兵两万来援才逼退了追击的吴军。
夷陵之战后，孙权还将缴获的蜀军头颅和印绶送到了洛阳，曹丕于是象征的给了一些赏赐，并派遣辛毗、桓阶两位重臣去武昌与孙权会盟，并将孙权的王太子孙登接到洛阳。