1956年8月，郑州6路公交开通。由二七广场发车，经郑州百货楼、新通桥至农学院。路线长5. 9公里，站位7个，单程票价0. 12元。
1958年起点站移至火车站，终点站延伸至陈砦。路线长8公里。
1960年终点站又收缩至农学院。
1970年终点站经关虎屯延伸到花园路口，路线长度8. 4公里，站位11个，单程票价0. 16元。
1972年改由花园路口沿原线至火车站。
1977年8月，由火车站向南延伸，经一马路、路砦、测绘学院、伊河路口至劳动市场。路线长度14. 70公里，站位21个，单程票价0. 30元。
1982年，汽车二队迁到郑花路停车场，改由农业路口发车。路线长度减少1. 70公里，站位19个，票价不变。
1984年，路线长度为13. 20公里，票价0. 30元，配铰接式客车17辆。
1988年4月1日，路线调整，以火车站为限一分为二，东段称6路，西段接通1路线。路线长度7公里，站位10个，单程票价0. 20元。
1995年2月，陈砦停车场启用，6路线全部车辆迁至陈砦停车场。路线改从陈砦发车，走文化路、南北二七路、二七广场、二马路、福寿街至火车站。路线长度8. 20公里，单程票价0. 50元，配部位13个，投入铰接式客车15辆。
2001年6月5日，郑州公交6路改为无人售票线路。
2016年11月23日，郑州公交6路北端终点站由陈寨延长至东赵公交站。
2017年11月26日，郑州公交6路线路临时调整，调整至文化路英才街发车。
2018年6月25日，郑州公交6路增加20辆双层新能源车辆投入运营。
2019年10月13日，郑州公交6路线路临时调整，去程绕行金水路、铭功路、福寿街接原线；回程由二马路、铭功路、金水路、文化路接原线。
2020年8月12日，郑州公交6路增加10.5米氢燃料公交车、12米氢燃料公交车各10辆投入运营。
2021年7月26日，郑州公交6路恢复东赵公交站至火车站运营，运营时间延长至23:00，延时期间该线路发车间隔为15分钟每班。