希腊化时期主词条:马其顿帝国、阿契美尼德王朝、塞琉古帝国希腊化时期(前330年-前141年/前129年),早在创建于前356年的腓力二世的马其顿帝国在不断的把古希腊城邦纳入治下之前,就有了日后对古波斯阿契美尼德王朝武力入侵征服的野心,在最终于前338年把古希腊城邦彻底纳入其治下之后(除开斯巴达),在前336年就集结了由阿塔修斯统帅的五万军队渡过赫勒斯滂海峡武力入侵小亚细亚的当时属于古波斯阿契美尼德王朝在小亚细亚的领土疆域,但是不幸很快在女儿的婚宴上被杀,之后亚历山大三世成功登上王位和镇压反叛,之后一如既往的沿袭父亲腓力二世的对古波斯阿契美尼德王朝的武力入侵征服,在前334年—前330年间马其顿帝国亚历山大三世的五万大军经过:格拉尼库斯河战役、米利都围城战、哈利卡纳索斯围城战、伊苏斯战役、泰尔围城战、加沙围城战、高加米拉战役、波斯隘口战役、粟特岩山战役之九场其实交战双方人数差不多的战役之后,大流士三世在逃跑的途中被贝苏斯刺杀,古波斯阿契美尼德王朝灭亡,其之前的领土疆域的大部分成为马其顿帝国的一部分。马其顿帝国很快在前322—前301年的一共八场继业者战争之后就分崩离析。马其顿帝国亚历山大三世部属将军们之一——塞琉西一世经过继业者战争最终在前312年自立塞琉古帝国,以塞琉西亚和安条克为中心,统治波斯地区。这一时期伊朗成为东西方的交流的一个枢纽:丝绸之路由此连接锡尔河与阿姆河之间的中亚河中地区(索格狄亚那)和印度,佛教从南亚次大陆的印度孔雀王朝传来,琐罗亚斯德教则西去影响了犹太教。塞琉古帝国的后期在前238年东部的帕提亚在前238年由来自于里海东岸的游牧部落联盟大益的成员帕尼人酋长阿尔沙沙克一世在攻占了帕提亚并接受了帕提亚语之后建立起这个古代君主制国家,之后不断的扩张领土疆域,在前177年—前138年的米特里达梯一世时期领土疆域扩张到最大,西到叙利亚段的幼发拉底河以西的包括全部美索不达米亚,东到帕米尔高原以西的阿姆河流域,东南到格德罗西亚,南到波斯湾和阿拉伯海,公元前250年大夏(巴克特里亚)独立之后,东部被大夏所扰和帕提亚的米特里达梯一世时期的领土扩张,在前190年之后,西面又面临罗马共和国的武力征伐导致不断的衰败,最终在阿尔沙克王朝米特里达梯一世时期丧失了伊朗高原和美索不达米亚的全部领土。最终被罗马共和国于前63年将其彻底灭亡。I