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药物诱发的PD模型[4]
1.1 拟胆碱制剂 拟胆碱制剂通过抑制胆碱酯酶
减少ACh的代谢或作为激动剂直接兴奋ACh受
体,增强基底节ACh系统的功能,可制备以震颤为
主要表现的PD模型。采用的药物有槟榔碱(areco-
line )、震颤素(tremorine)和氧化震颤素(oxotre-
morine)、烟碱(nicotine)-匹罗卡品(pilocarpine)、
新斯的明(neostigmine)和氨甲酰胆碱(carbacol)
等。这类模型缺乏PD的病理基础,在代表性和稳
定性方面不够理想,目前已基本不用。
1.2 抗DA制剂 抗DA制剂通过耗竭DA能神
经末梢储存的递质(如利血平)、干扰DA合成(如
2-甲基-酪氨酸)或直接阻断DA受体(如氯丙嗪、
氟哌啶醇等)以至于削弱基底节DA系统的功能,
使ACh系统的功能相对亢进而产生PD的一些症
状。这类模型在症状方面比拟胆碱药制备的PD模
型更接近人类PD。但缺点是仍无病理方面的改
变,症状的持续时间及稳定性方面仍不够理想。目
前仅偶而使用。
1.1 拟胆碱制剂 拟胆碱制剂通过抑制胆碱酯酶
减少ACh的代谢或作为激动剂直接兴奋ACh受
体,增强基底节ACh系统的功能,可制备以震颤为
主要表现的PD模型。采用的药物有槟榔碱(areco-
line )、震颤素(tremorine)和氧化震颤素(oxotre-
morine)、烟碱(nicotine)-匹罗卡品(pilocarpine)、
新斯的明(neostigmine)和氨甲酰胆碱(carbacol)
等。这类模型缺乏PD的病理基础,在代表性和稳
定性方面不够理想,目前已基本不用。
1.2 抗DA制剂 抗DA制剂通过耗竭DA能神
经末梢储存的递质(如利血平)、干扰DA合成(如
2-甲基-酪氨酸)或直接阻断DA受体(如氯丙嗪、
氟哌啶醇等)以至于削弱基底节DA系统的功能,
使ACh系统的功能相对亢进而产生PD的一些症
状。这类模型在症状方面比拟胆碱药制备的PD模
型更接近人类PD。但缺点是仍无病理方面的改
变,症状的持续时间及稳定性方面仍不够理想。目
前仅偶而使用。
2.2 甲基苯丙胺(methamphetamine)模型[7]
2.2.1 基本原理:苯丙胺类药物是一类具有潜在
成瘾性的神经兴奋剂,具有促DA释放作用,大剂
量应用时则可产生神经毒效应。苯丙胺的毒性作用
机制尚未阐明,间接证据表明该药通过多巴胺转运
体(DAT)被摄入细胞内,兴奋性氨基酸受体
(NMDA)拮抗剂MK-801可阻断其毒性作用,体
外实验提示能量代谢障碍、氧化应激和兴奋性氨基
酸与其毒性作用有关。给大鼠或小鼠大剂量应用甲
基苯丙胺,可引起纹状体DA能神经末梢递质耗
竭,黑质和纹状体TH活性降低,DA及其代谢产
物减少,在大鼠纹状体及其他部位还发现有5-羟
色胺(5-HT)浓度降低,但黑质DA能神经元胞体
改变不明显。
2.2.2 制备方法:选成年大鼠,按体重10～25
mg/kg皮下注射甲基苯丙胺,1次/d,连续4 d。用
药后可出现短暂活动过多,随之是定型运动及活动
减少。4～5 d后可有“幻觉样”行为,表现为颤抖、
舔毛、咬皮毛。1周后检测即可发现黑质和纹状体
中TH活性降低,DA含量减少,但黑质DA能神
经元丢失不明显。
2.2.3 评价:这一模型可模拟PD生化方面的改
变,但没有明显PD病理、运动行为方面的症状。可
用于PD神经保护方面的研究。
2.2.1 基本原理:苯丙胺类药物是一类具有潜在
成瘾性的神经兴奋剂,具有促DA释放作用,大剂
量应用时则可产生神经毒效应。苯丙胺的毒性作用
机制尚未阐明,间接证据表明该药通过多巴胺转运
体(DAT)被摄入细胞内,兴奋性氨基酸受体
(NMDA)拮抗剂MK-801可阻断其毒性作用,体
外实验提示能量代谢障碍、氧化应激和兴奋性氨基
酸与其毒性作用有关。给大鼠或小鼠大剂量应用甲
基苯丙胺,可引起纹状体DA能神经末梢递质耗
竭,黑质和纹状体TH活性降低,DA及其代谢产
物减少,在大鼠纹状体及其他部位还发现有5-羟
色胺(5-HT)浓度降低,但黑质DA能神经元胞体
改变不明显。
2.2.2 制备方法:选成年大鼠,按体重10～25
mg/kg皮下注射甲基苯丙胺,1次/d,连续4 d。用
药后可出现短暂活动过多,随之是定型运动及活动
减少。4～5 d后可有“幻觉样”行为,表现为颤抖、
舔毛、咬皮毛。1周后检测即可发现黑质和纹状体
中TH活性降低,DA含量减少,但黑质DA能神
经元丢失不明显。
2.2.3 评价:这一模型可模拟PD生化方面的改
变,但没有明显PD病理、运动行为方面的症状。可
用于PD神经保护方面的研究。
2.4 除草剂模型[12]
2.4.1 基本原理:一些除草剂因为结构与MPP+
相似被认为可能是导致PD的环境因素。给小鼠系
统性注射除草剂百草枯(paraquat)可导致黑质DA
神经元变性、黑质及纹状体DA含量降低,并随后
出现行走行为减少。毒性机制可能与MPP+相似。
另一种除草剂maneb (manganese ethylenebis-
dithiocarbamate,乙撑双二硫化氨甲酸镁)可增强
MPTP毒性,与百草枯合用具有协同作用。
2.4.2 制备方法:选6周龄C57/BL褐鼠,按体重
10 mg/kg和30 mg/kg分别将百草枯和maneb腹
腔注射小鼠体内,每周各2次,连续6周。每次注射
后可观察到动物活动减少,但一般24 h后可恢复。
6周后可检测到黑质DA神经元减少(减少约
30%),纹状体TH活性减低(约15%)。每次注射
后1 h～3 d可观察到纹状体DA含量一过性升高
(类甲基苯丙胺样作用,升高幅度约20%～30%)。
2.4.3 评价:可模拟PD病理、行为方面的部分改
变,在研究环境因素与PD发病机制方面有一定价
值。其采用的急性暴露方式与实际环境因素的作用
方式仍有差距,该模型的各方面的特性研究尚不充
分。
2.5 鱼滕酮(rotenone)模型[13]
2.5.1 基本原理:鱼滕酮是一种天然有机杀虫剂,
具有亲脂性,可透过血脑屏障,对脑组织线粒体呼
吸链复合体Ⅰ的活性具有强大而广泛的抑制作用。
尽管鱼滕酮对复合体Ⅰ活性抑制作用无选择性,却
可选择性引起黑质-纹状体DA系统变性(可能与
DA神经元对氧化应激的敏感性有关)。
2.5.2 制备方法:选Lewis大鼠(体重300～350
·30·中国神经免疫学和神经病学杂志2003年1月第10卷第1期 Chin J Neuroimmunol &Neurol 2003,Vol.10,No.1g),麻醉后将渗透微泵埋入背部皮下,从下颌角静
脉插管并将插管与微泵相连接,每日按体重2～3
mg/kg灌注鱼滕酮(溶于1∶1的二甲亚砜/聚乙
二醇溶液中),每月更换1次微泵,连用5周。可选
择性引起黑质-纹状体DA系统变性,在黑质细胞
内有类似Lewy小体的A-synuclein阳性包涵体形
成。行为方面有屈曲体姿、运动减少,有时伴强直、
震颤。
2.5.3 评价:制备模型的神经毒素来自自然环境,
其慢性暴露的制备方式能较好地模拟PD发病过
程,在病理、生化、致病机制、行为等方面均能较好
地模拟PD相关特征。该模型对研究环境因素与
PD病因及发病机制之间的关系具有独特的价值,
其慢性、进行性病程特征还特别适合PD的神经保
护治疗研究。缺点是制备过程费时、费力,不同个体
制备效果不一(有些动物无明显毒性效应)。另外,
由于是双侧病变,其PD症状使饲养较困难。
2.4.1 基本原理:一些除草剂因为结构与MPP+
相似被认为可能是导致PD的环境因素。给小鼠系
统性注射除草剂百草枯(paraquat)可导致黑质DA
神经元变性、黑质及纹状体DA含量降低,并随后
出现行走行为减少。毒性机制可能与MPP+相似。
另一种除草剂maneb (manganese ethylenebis-
dithiocarbamate,乙撑双二硫化氨甲酸镁)可增强
MPTP毒性,与百草枯合用具有协同作用。
2.4.2 制备方法:选6周龄C57/BL褐鼠,按体重
10 mg/kg和30 mg/kg分别将百草枯和maneb腹
腔注射小鼠体内,每周各2次,连续6周。每次注射
后可观察到动物活动减少,但一般24 h后可恢复。
6周后可检测到黑质DA神经元减少(减少约
30%),纹状体TH活性减低(约15%)。每次注射
后1 h～3 d可观察到纹状体DA含量一过性升高
(类甲基苯丙胺样作用,升高幅度约20%～30%)。
2.4.3 评价:可模拟PD病理、行为方面的部分改
变,在研究环境因素与PD发病机制方面有一定价
值。其采用的急性暴露方式与实际环境因素的作用
方式仍有差距,该模型的各方面的特性研究尚不充
分。
2.5 鱼滕酮(rotenone)模型[13]
2.5.1 基本原理:鱼滕酮是一种天然有机杀虫剂,
具有亲脂性,可透过血脑屏障,对脑组织线粒体呼
吸链复合体Ⅰ的活性具有强大而广泛的抑制作用。
尽管鱼滕酮对复合体Ⅰ活性抑制作用无选择性,却
可选择性引起黑质-纹状体DA系统变性(可能与
DA神经元对氧化应激的敏感性有关)。
2.5.2 制备方法:选Lewis大鼠(体重300～350
·30·中国神经免疫学和神经病学杂志2003年1月第10卷第1期 Chin J Neuroimmunol &Neurol 2003,Vol.10,No.1g),麻醉后将渗透微泵埋入背部皮下,从下颌角静
脉插管并将插管与微泵相连接,每日按体重2～3
mg/kg灌注鱼滕酮(溶于1∶1的二甲亚砜/聚乙
二醇溶液中),每月更换1次微泵,连用5周。可选
择性引起黑质-纹状体DA系统变性,在黑质细胞
内有类似Lewy小体的A-synuclein阳性包涵体形
成。行为方面有屈曲体姿、运动减少,有时伴强直、
震颤。
2.5.3 评价:制备模型的神经毒素来自自然环境,
其慢性暴露的制备方式能较好地模拟PD发病过
程,在病理、生化、致病机制、行为等方面均能较好
地模拟PD相关特征。该模型对研究环境因素与
PD病因及发病机制之间的关系具有独特的价值,
其慢性、进行性病程特征还特别适合PD的神经保
护治疗研究。缺点是制备过程费时、费力,不同个体
制备效果不一(有些动物无明显毒性效应)。另外,
由于是双侧病变,其PD症状使饲养较困难。
3 PD遗传模型简介
多数PD为散发,遗传因素不起主要作用。在
PD人群中占少数的家族性PD病例,其遗传因素
起关键作用,目前至少已发现两个家族性PD致病
基因,包括A-synuclein和Parkin。可表达与PD发
病有关的野生或突变基因的转基因动物,可作为
PD遗传模型,用于相关致病基因的致病机制、环
境因素与遗传因素的相互作用等方面的研究。制备
过程复杂、技术要求高、费用昂贵是其缺点。另外,
有些转基因动物的不同个体病理、行为特征不太典
型。
目前已制备成功的PD遗传模型主要有A-
synuclein转基因小鼠和转基因果蝇。高表达人类
A-synuclein的转基因小鼠具有PD的部分特征,如
纹状体DA神经末梢丢失,在胞浆有A-synuclein
和ubiquitin阳性的包涵体形成,运动功能障
碍[14,15]。这些转基因小鼠包涵体与人类Lewy小体
有差别,主要表现在缺乏纤维样结构特征。有时在
细胞核内也可见到包涵体,这与人类PD明显不
同。一些转基因小鼠只有包涵体形成和运动功能障
碍但无DA能神经元变性,这些小鼠脑干运动神经
元病变更明显。还有一个现象是野生型与突变型转
基因小鼠病理改变基本一样。
A-synuclein转基因果蝇具备PD的一些重要
特征,包括DA能神经元缺失,神经细胞内包涵体
形成,运动功能障碍等[16]。由于果蝇的遗传规律研
究较透彻加上寿命较短,这一模型对了解某些新蛋
白在PD发病机制中的作用有重要价值。
4 黑质免疫损伤模型简介
免疫因素可能参与DA能神经元的损伤机制。
McGeer等发现许多PD患者的脑部同时存在炎症
反应和细胞变性。也有报道PD患者脑脊液中存在
抗DA能神经元抗体,血清和脑脊液能通过补体依
赖性的细胞毒作用损伤培养中的中脑DA能神经
元。一些研究发现PD患者大多存在体液或/和细
胞免疫异常,如外周血T淋巴细胞数目下降,淋巴
细胞抗原反应性及免疫球蛋白分泌能力存在缺陷。
此外,Hasegawa等发现PD患者存在肿瘤坏死因
子-A(TNF-A)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-2
(IL-2)等细胞因子水平的变化。
目前已初步制备成功的PD黑质免疫损伤的
模型有应用牛脑黑质致密区组织匀浆或DA能细
胞株MES 23.5膜蛋白免疫豚鼠,以及将PD患者
血清免疫球蛋白或免疫激活剂脂多糖(LPS)立体
定向注入大鼠一侧黑质区(制备方法与6-OHDA
模型相似),可产生相对选择性DA能神经元损伤
和DA功能低下, DA及其代谢产物(HVA、
DOPAC)含量降低,部分动物出现行为学改
变[17,18]。该模型可用于PD的发病机制研究
多数PD为散发,遗传因素不起主要作用。在
PD人群中占少数的家族性PD病例,其遗传因素
起关键作用,目前至少已发现两个家族性PD致病
基因,包括A-synuclein和Parkin。可表达与PD发
病有关的野生或突变基因的转基因动物,可作为
PD遗传模型,用于相关致病基因的致病机制、环
境因素与遗传因素的相互作用等方面的研究。制备
过程复杂、技术要求高、费用昂贵是其缺点。另外,
有些转基因动物的不同个体病理、行为特征不太典
型。
目前已制备成功的PD遗传模型主要有A-
synuclein转基因小鼠和转基因果蝇。高表达人类
A-synuclein的转基因小鼠具有PD的部分特征,如
纹状体DA神经末梢丢失,在胞浆有A-synuclein
和ubiquitin阳性的包涵体形成,运动功能障
碍[14,15]。这些转基因小鼠包涵体与人类Lewy小体
有差别,主要表现在缺乏纤维样结构特征。有时在
细胞核内也可见到包涵体,这与人类PD明显不
同。一些转基因小鼠只有包涵体形成和运动功能障
碍但无DA能神经元变性,这些小鼠脑干运动神经
元病变更明显。还有一个现象是野生型与突变型转
基因小鼠病理改变基本一样。
A-synuclein转基因果蝇具备PD的一些重要
特征,包括DA能神经元缺失,神经细胞内包涵体
形成,运动功能障碍等[16]。由于果蝇的遗传规律研
究较透彻加上寿命较短,这一模型对了解某些新蛋
白在PD发病机制中的作用有重要价值。
4 黑质免疫损伤模型简介
免疫因素可能参与DA能神经元的损伤机制。
McGeer等发现许多PD患者的脑部同时存在炎症
反应和细胞变性。也有报道PD患者脑脊液中存在
抗DA能神经元抗体,血清和脑脊液能通过补体依
赖性的细胞毒作用损伤培养中的中脑DA能神经
元。一些研究发现PD患者大多存在体液或/和细
胞免疫异常,如外周血T淋巴细胞数目下降,淋巴
细胞抗原反应性及免疫球蛋白分泌能力存在缺陷。
此外,Hasegawa等发现PD患者存在肿瘤坏死因
子-A(TNF-A)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-2
(IL-2)等细胞因子水平的变化。
目前已初步制备成功的PD黑质免疫损伤的
模型有应用牛脑黑质致密区组织匀浆或DA能细
胞株MES 23.5膜蛋白免疫豚鼠,以及将PD患者
血清免疫球蛋白或免疫激活剂脂多糖(LPS)立体
定向注入大鼠一侧黑质区(制备方法与6-OHDA
模型相似),可产生相对选择性DA能神经元损伤
和DA功能低下, DA及其代谢产物(HVA、
DOPAC)含量降低,部分动物出现行为学改
变[17,18]。该模型可用于PD的发病机制研究
摘要:帕金森病是一种常见的神经系统退变性疾病，其主要是山于黑质
多巴胺能神经元坏死、凋亡，细胞数目减少，使黑质一纹状体通路多巴
胺释放减少，患者出现静中胜震颤、肌张力增高、运动减少等一系列症
状。目前已建立多种帕金森病动物模型，其中1一甲基一4一苯基一1, 2,
3, 6一四氢毗陡(1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-}e}rahydropyridine} MPTP)致
帕金森病小鼠模型是目前最常用的帕金森病动物模型之一，其许多行
为学特征与帕金森病患者临床表现类似，通过多种方法对其行为学特
征进行检测，了解其行为学特征与生理病理的关系，将为帕金森病的病
因病理研究提供有效的途径。
主题词:帕金森病;1一甲基一4一苯基一1,2,3,6一四氢毗陡;行为;模
型动物;小鼠
多巴胺能神经元坏死、凋亡，细胞数目减少，使黑质一纹状体通路多巴
胺释放减少，患者出现静中胜震颤、肌张力增高、运动减少等一系列症
状。目前已建立多种帕金森病动物模型，其中1一甲基一4一苯基一1, 2,
3, 6一四氢毗陡(1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-}e}rahydropyridine} MPTP)致
帕金森病小鼠模型是目前最常用的帕金森病动物模型之一，其许多行
为学特征与帕金森病患者临床表现类似，通过多种方法对其行为学特
征进行检测，了解其行为学特征与生理病理的关系，将为帕金森病的病
因病理研究提供有效的途径。
主题词:帕金森病;1一甲基一4一苯基一1,2,3,6一四氢毗陡;行为;模
型动物;小鼠
建立合适的帕金森病疾病动物模型是研究的重要
内容和工具，可以有力地推动帕金森病研究的发展。目前己建
立多种帕金森病动物模型，主要是神经毒剂损伤模型和转基因
模型，前者包括1一甲基一4一苯基一1} 2} 3} 6一四氢毗咤
(1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine} MPTP)灵长类及
小鼠模型，6一经基多巴胺大鼠模型以及利血平、鱼藤酮、百草
枯致大鼠和小鼠模型。后者主要是鼠及果蝇转基因模型等。其
中MPTP致帕金森病小鼠模型由于作用明确、价格便宜、来源稳
定、适合大批量实验而在帕金森病研究中广泛应用，是目前最
常用的帕金森病动物模型之一。
内容和工具，可以有力地推动帕金森病研究的发展。目前己建
立多种帕金森病动物模型，主要是神经毒剂损伤模型和转基因
模型，前者包括1一甲基一4一苯基一1} 2} 3} 6一四氢毗咤
(1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine} MPTP)灵长类及
小鼠模型，6一经基多巴胺大鼠模型以及利血平、鱼藤酮、百草
枯致大鼠和小鼠模型。后者主要是鼠及果蝇转基因模型等。其
中MPTP致帕金森病小鼠模型由于作用明确、价格便宜、来源稳
定、适合大批量实验而在帕金森病研究中广泛应用，是目前最
常用的帕金森病动物模型之一。
毒性，但有较高的脂溶性，很容易进入脑内。当其进入细胞内以
后，被位于胶质细胞线粒体外膜的单胺氧化酶B催化生成甲基-
苯基毗咤离子(1-methyl-4-phenyl pyridium} MPP')后，释放到细
胞外间隙，被临近的多巴胺能神经元轴突末梢通过突触前膜多
巴胺转运体摄取，并逆向运输至神经元胞体，被线粒体特异性转
运系统主动摄取而在线粒体内浓集。MPP+是特异性的线粒体氧
化呼吸链复合体I的抑制剂，抑制线粒体氧化呼吸链和电子传
递，减少三磷酸腺普(adenosine triphosphate} ATP)生成，造成多
巴胺能神经元ATP耗竭而死亡。除了影响线粒体氧化呼吸链，
导致ATP耗竭之外，MPTP和MPP+也通过促进反应氧族和过量
一氧化氮的生成而发挥毒性作用+. z}。除此之外，尚有人认为兴
奋性氨基酸、炎性反应、胶质细胞功能异常和N一甲基一D一天
冬氨酸受体活化等因素也参与了MPTP/ MPP+的神经毒性过
程13〕。接受MPTP的小鼠脑内黑质多巴胺能神经元大量死亡，
纹状体酪氨酸经化酶(tyrosine hydroxylase} TH)阳性纤维大量
丧失，纹状体多巴胺及其代谢产物3, 4一二经基苯乙酸、高香
草酸水平均明显降低，也有黑质纹状体小胶质和星形细胞的
增生和蓝斑、下丘脑等区的损伤，与帕金森病患者的改变基本
相同。
后，被位于胶质细胞线粒体外膜的单胺氧化酶B催化生成甲基-
苯基毗咤离子(1-methyl-4-phenyl pyridium} MPP')后，释放到细
胞外间隙，被临近的多巴胺能神经元轴突末梢通过突触前膜多
巴胺转运体摄取，并逆向运输至神经元胞体，被线粒体特异性转
运系统主动摄取而在线粒体内浓集。MPP+是特异性的线粒体氧
化呼吸链复合体I的抑制剂，抑制线粒体氧化呼吸链和电子传
递，减少三磷酸腺普(adenosine triphosphate} ATP)生成，造成多
巴胺能神经元ATP耗竭而死亡。除了影响线粒体氧化呼吸链，
导致ATP耗竭之外，MPTP和MPP+也通过促进反应氧族和过量
一氧化氮的生成而发挥毒性作用+. z}。除此之外，尚有人认为兴
奋性氨基酸、炎性反应、胶质细胞功能异常和N一甲基一D一天
冬氨酸受体活化等因素也参与了MPTP/ MPP+的神经毒性过
程13〕。接受MPTP的小鼠脑内黑质多巴胺能神经元大量死亡，
纹状体酪氨酸经化酶(tyrosine hydroxylase} TH)阳性纤维大量
丧失，纹状体多巴胺及其代谢产物3, 4一二经基苯乙酸、高香
草酸水平均明显降低，也有黑质纹状体小胶质和星形细胞的
增生和蓝斑、下丘脑等区的损伤，与帕金森病患者的改变基本
相同。
2 MPTP致帕金森病小鼠模型的行为学特征
2. 1急性表现给予MPTP数分钟后，可以观察到小鼠一系列
的急性行为学改变，包括震颤、运动减少、肌张力减退、呼吸急
促、步态不稳、弓背、流涎、竖尾、竖毛等，个别出现癫痈样发作。
震颤可以表现为局部性的，如下领、四肢或者尾部，以尾部较常
见。这些症状常常在30 min一1h内消失，因此对其定量性的检
测也比较困难。多数症状的确切机制不明，Mitra等[fal发现给予
MPTP后在抑制期前有明显的兴奋期，同时可以检测到新纹状
体一个明显的5一经色胺外流，而且非特异性的5一经色胺受体
阻滞剂可以阻止兴奋期的出现，因此认为一些急性期的表现可
能与5一经色胺的改变有关。
2. 2运动障碍运动障碍是帕金森病患者的主要临床表现之
一，主要是静止性震颤、运动减少和启动困难。运动障碍也是帕
金森病小鼠的主要行为学障碍，包括运动不能、运动减少、运动
迟缓。运动不能常常是指启动运动的能力损害，而非完全不能
运动，因为除了非常严重的病例，不论帕金森病患者还是动物模
型一般没有所谓的完全的不能运动。运动迟缓指比正常的运动
缓慢，而运动减少是指运动缺乏，运动活性降低。运动障碍往往
同时伴随运动协调能力降低。
2. 3肌张力障碍给予MPTP后小鼠可以出现肌张力增高，表
现为强直和木僵，与帕金森病患者的表现类似。有些小鼠表现
为后肢张开、僵直，而前肢正常，因为在给予MPTP后小鼠后肢
的肌张力障碍表现往往比前肢严重。
2. 4步态和姿势障碍帕金森病患者常常表现慌张步态和平衡
障碍，帕金森病小鼠模型也可以表现共济失调样蹄姗步态和弓
背姿势，四肢运动不协调。或者在其处于非正常姿态时，不能恢
复正常姿势或者恢复时间延长。
2. 1急性表现给予MPTP数分钟后，可以观察到小鼠一系列
的急性行为学改变，包括震颤、运动减少、肌张力减退、呼吸急
促、步态不稳、弓背、流涎、竖尾、竖毛等，个别出现癫痈样发作。
震颤可以表现为局部性的，如下领、四肢或者尾部，以尾部较常
见。这些症状常常在30 min一1h内消失，因此对其定量性的检
测也比较困难。多数症状的确切机制不明，Mitra等[fal发现给予
MPTP后在抑制期前有明显的兴奋期，同时可以检测到新纹状
体一个明显的5一经色胺外流，而且非特异性的5一经色胺受体
阻滞剂可以阻止兴奋期的出现，因此认为一些急性期的表现可
能与5一经色胺的改变有关。
2. 2运动障碍运动障碍是帕金森病患者的主要临床表现之
一，主要是静止性震颤、运动减少和启动困难。运动障碍也是帕
金森病小鼠的主要行为学障碍，包括运动不能、运动减少、运动
迟缓。运动不能常常是指启动运动的能力损害，而非完全不能
运动，因为除了非常严重的病例，不论帕金森病患者还是动物模
型一般没有所谓的完全的不能运动。运动迟缓指比正常的运动
缓慢，而运动减少是指运动缺乏，运动活性降低。运动障碍往往
同时伴随运动协调能力降低。
2. 3肌张力障碍给予MPTP后小鼠可以出现肌张力增高，表
现为强直和木僵，与帕金森病患者的表现类似。有些小鼠表现
为后肢张开、僵直，而前肢正常，因为在给予MPTP后小鼠后肢
的肌张力障碍表现往往比前肢严重。
2. 4步态和姿势障碍帕金森病患者常常表现慌张步态和平衡
障碍，帕金森病小鼠模型也可以表现共济失调样蹄姗步态和弓
背姿势，四肢运动不协调。或者在其处于非正常姿态时，不能恢
复正常姿势或者恢复时间延长。
2. 5其他许多实验报告给予MPTP后小鼠出现严重的吞咽不
能和饮水困难，而有些表现为营养障碍和体质量下降。帕金森
病小鼠模型也常常出现啃咬物品和疏理皮毛动作减少，而表现
毛发散乱，皮毛污秽。自发的攀爬行为减少，可能是由于运动障
碍和活性降低所致。
3 MPTP致帕金森病小鼠模型的行为学检测方法
3. 1自发活动实验自发活动实验是最常用的检测MPTP后小
鼠运动活性改变的方法。多数通过由检测盒底发射红外线光
束，小鼠通过时阻断光束而由红外线感受器感知，通过适当的
软件来获得参数，如活动时间、活动间隔或站立次数。此方法准
确、客观，对MPTP导致的运动减少和运动迟缓有较好的检测效
果。Khaldy等[5〕使用类似的方法:笼底放置不锈钢杆，奇数杆接
地而偶数杆通电，当小鼠踩踏时电路接通，同样可以记录小鼠
在一定时间内的运动活性。也有人采用在透明的有机玻璃盒底
画格，计数一段时间内小鼠移动的格子数和站立的次数，反应
小鼠的运动活性+}。除此之外，还可以计数一定时间内帕金森病
小鼠的疏理动作和啃咬的次数[7〕。
能和饮水困难，而有些表现为营养障碍和体质量下降。帕金森
病小鼠模型也常常出现啃咬物品和疏理皮毛动作减少，而表现
毛发散乱，皮毛污秽。自发的攀爬行为减少，可能是由于运动障
碍和活性降低所致。
3 MPTP致帕金森病小鼠模型的行为学检测方法
3. 1自发活动实验自发活动实验是最常用的检测MPTP后小
鼠运动活性改变的方法。多数通过由检测盒底发射红外线光
束，小鼠通过时阻断光束而由红外线感受器感知，通过适当的
软件来获得参数，如活动时间、活动间隔或站立次数。此方法准
确、客观，对MPTP导致的运动减少和运动迟缓有较好的检测效
果。Khaldy等[5〕使用类似的方法:笼底放置不锈钢杆，奇数杆接
地而偶数杆通电，当小鼠踩踏时电路接通，同样可以记录小鼠
在一定时间内的运动活性。也有人采用在透明的有机玻璃盒底
画格，计数一段时间内小鼠移动的格子数和站立的次数，反应
小鼠的运动活性+}。除此之外，还可以计数一定时间内帕金森病
小鼠的疏理动作和啃咬的次数[7〕。
3. 2爬杆实验Ogawa等18〕1985年在实验中采用爬杆实验，用
于评估MPTP导致的小鼠运动迟缓。实验采用直径0. 8 cm高约
60 cm的直杆，杆顶部有一小木球，外面覆盖纱布以防止小鼠打
滑。小鼠被头向上放于杆顶端，记录两个时间:动物从开始运动到
完全转为头向下的时间和它们下到杆底的时间。对照组动物一般
能迅速的反转1800和爬到底部，而给予MPTP的小鼠则相对延
长，而给予多巴胺的前体左旋多巴则可以恢复。Matsuura等[9〕发现
爬杆实验结果与小鼠纹状体多巴胺浓度高度相关，因此认为对
帕金森病小鼠的运动功能检测十分有用。虽然爬杆实验在帕金
森病小鼠模型行为学检测中很常用，但也有研究者认为实验中
小鼠缺乏爬下杆的趋势，因而导致检测时间非正常的延长，从
而使实验结果缺乏准确性，而有些研究者则采用训练小鼠的方
法加以克服。
于评估MPTP导致的小鼠运动迟缓。实验采用直径0. 8 cm高约
60 cm的直杆，杆顶部有一小木球，外面覆盖纱布以防止小鼠打
滑。小鼠被头向上放于杆顶端，记录两个时间:动物从开始运动到
完全转为头向下的时间和它们下到杆底的时间。对照组动物一般
能迅速的反转1800和爬到底部，而给予MPTP的小鼠则相对延
长，而给予多巴胺的前体左旋多巴则可以恢复。Matsuura等[9〕发现
爬杆实验结果与小鼠纹状体多巴胺浓度高度相关，因此认为对
帕金森病小鼠的运动功能检测十分有用。虽然爬杆实验在帕金
森病小鼠模型行为学检测中很常用，但也有研究者认为实验中
小鼠缺乏爬下杆的趋势，因而导致检测时间非正常的延长，从
而使实验结果缺乏准确性，而有些研究者则采用训练小鼠的方
法加以克服。
3. 3游泳实验Donnan等fto〕采用如下方法:将受试小鼠放入一
个20 cm x 30 cm x 20 cm规格的有机玻璃水箱中，水温为22
25 0C，水深10 cm。评分标准如下:在1 min内能连续不断游泳
者记3. 0分;大部分时间游泳仅偶尔漂浮者记2. 5分;漂浮时间
占整个受试时间50%以上者记2. 0分;偶尔游泳者记1. 5分;
偶尔用后肢游动并漂浮在一边者记1. 0分;四肢无活动者记0
分。间隔1 min共检测10 min。结果是给药30 min后游泳评分
明显降低，而24 h和}a后则无明显差异。也可以通过计算主
动游泳和被动漂浮的比例来评估小鼠的运动协调功能。
3. 4悬挂实验正常小鼠具有攀爬活性，这需要适当的握力和
运动协调性，因此可以采用悬挂实验检查给予MPTP后小鼠的
运动功能障碍。实验中将小鼠前爪悬挂于距地面30 cm水平放
置的金属丝上，记录落地前的时间。也可以将悬挂时间按下述
标准评分:0一4、评0分，5一9、评1分，10一14、评2分，15-
19、评3分，20一24、评4分，25一29、评5分，超过30、评6
分mo。也有研究者将小鼠先放于水平的网格上，再将网格竖立，
观察小鼠在竖立的网格上停留的时间、前爪移动的间距等，并
发现给于MPTP后小鼠的评分降低，并与纹状体的多巴胺浓度
相关Uz.}s1
3.5 Ro}arod实验Rotarod实验需要动物在滚轴上保持平衡并
连续运动，是广泛采用的检测运动协调性的实验。MPTP导致小
个20 cm x 30 cm x 20 cm规格的有机玻璃水箱中，水温为22
25 0C，水深10 cm。评分标准如下:在1 min内能连续不断游泳
者记3. 0分;大部分时间游泳仅偶尔漂浮者记2. 5分;漂浮时间
占整个受试时间50%以上者记2. 0分;偶尔游泳者记1. 5分;
偶尔用后肢游动并漂浮在一边者记1. 0分;四肢无活动者记0
分。间隔1 min共检测10 min。结果是给药30 min后游泳评分
明显降低，而24 h和}a后则无明显差异。也可以通过计算主
动游泳和被动漂浮的比例来评估小鼠的运动协调功能。
3. 4悬挂实验正常小鼠具有攀爬活性，这需要适当的握力和
运动协调性，因此可以采用悬挂实验检查给予MPTP后小鼠的
运动功能障碍。实验中将小鼠前爪悬挂于距地面30 cm水平放
置的金属丝上，记录落地前的时间。也可以将悬挂时间按下述
标准评分:0一4、评0分，5一9、评1分，10一14、评2分，15-
19、评3分，20一24、评4分，25一29、评5分，超过30、评6
分mo。也有研究者将小鼠先放于水平的网格上，再将网格竖立，
观察小鼠在竖立的网格上停留的时间、前爪移动的间距等，并
发现给于MPTP后小鼠的评分降低，并与纹状体的多巴胺浓度
相关Uz.}s1
3.5 Ro}arod实验Rotarod实验需要动物在滚轴上保持平衡并
连续运动，是广泛采用的检测运动协调性的实验。MPTP导致小
鼠的Rotarod评分减低，而且与纹状体酪氨酸经化酶免疫反应
活性高度相关[14.15]。在另一项研究中，采用MPTP亚急性给药
的C56BL/6小鼠虽然其纹状体多巴胺浓度较对照组明显降
低达76%，但Rotarod评分并无明显差异，而采用MPTP慢性
给药的C56BL/6小鼠则在6个月后其Rotarod评分较对照组
仍明显降低mo。这种不一致可能与不同实验中使用不同的滚轴
直径、速度以及是否采用训练过程有关。
3. 6迷宫实验除了运动功能障碍外，帕金森病患者也常有认
知和记忆障碍以及智能损害[17-19]。对帕金森病小鼠模型常常采
用迷宫实验来检测其认知和记忆障碍。包括使用需要小鼠逃脱
的水迷宫，需要小鼠行为记忆的T形迷宫等，而帕金森病小鼠
往往表现认知和记忆障碍。但是也有研究者认为迷宫实验的结
果与MPTP导致的黑质多巴胺神经元减少和纹状体多巴胺水平
降低并不相关fzo}
3. 7其他检测小鼠的步态障碍可以通过用墨水标记鼠爪，随
之在一张纸上行走，观察其步态的模式和步长，通过这个方法，
发现给予较少量MPTP后，在自发活动实验、Rotarod实验、悬挂
实验中未表现行为学障碍的情况下，小鼠出现前爪步距的明显
减小mo，或者出现后肢与前肢步长的明显差异，并与黑质多巴
胺能神经元数相关fzy。而通过立体定向脑内注射MPTP造成黑
质纹状体系统单侧损伤的小鼠可以利用与6一经基多巴胺单侧
大鼠模型类似的诱发旋转行为来检测。
4结语
虽然将帕金森病小鼠模型的行为学表现简单归为上述的几
类，但实际上同帕金森病患者的临床表现一样，其行为学障碍往
往并非单一形式，而常常是多种形式的综合结果，而且这些功能
障碍也常常相互影响，如肌张力增高也常常导致运动和协调功
能障碍，而运动障碍导致运动活性降低，因此不可能采用一种实
验方法确切检测某一项行为学障碍。
实验环境也是保证实验结果的重要因素，行为学检测一般
选用在封闭而安静的环境中进行，并要适当较暗的光线。尽量
避免搬动和转运动物，以免新环境对其表现产生影响，必要时要
给予足够的适应环境和检测设备的时间。而在游泳实验中，较
低的水温会形成不良刺激而影响实验结果，而运动功能严重受
损的小鼠在实验中有被淹死的危险。
检测的时机和是否采用训练也很重要。采用急性给药时小
鼠表现更多的急性反应，而在另外的一些实验中采用亚急性或
慢性给药的方式，则行为学的检测结果就会明显不同，有些作者
甚至认为帕金森病小鼠的行为学障碍可以自然恢复。Rotarod实
验中，可以采用匀速，也可以采用加速，其结果往往不同。另外，
有些作者在检测前采用训练，以使帕金森病小鼠熟悉实验方法，
如爬杆实验和Rotarod实验，而有些则不采用，导致实验结果迥
异，而Tillerson JL等研究认为训练可以促使帕金森病小鼠行为
学障碍的恢复fzz}
通过上述方法进行帕金森病小鼠模型的行为学检测，在许
多帕金森病研究中使用，结果也并不完全一致，多数实验证实
MPTP可以导致小鼠出现与人类帕金森病患者类似的行为学障
碍，表现运动学实验评分降低，并与小鼠脑内的病理改变相一
致，提示MPTP致帕金森病小鼠是模拟人类帕金森病患者临床
与病理改变的十分有用的实验动物模型，但也有研究者报告虽
然给予MPTP后可以导致小鼠出现与人类帕金森病患者类似的
活性高度相关[14.15]。在另一项研究中，采用MPTP亚急性给药
的C56BL/6小鼠虽然其纹状体多巴胺浓度较对照组明显降
低达76%，但Rotarod评分并无明显差异，而采用MPTP慢性
给药的C56BL/6小鼠则在6个月后其Rotarod评分较对照组
仍明显降低mo。这种不一致可能与不同实验中使用不同的滚轴
直径、速度以及是否采用训练过程有关。
3. 6迷宫实验除了运动功能障碍外，帕金森病患者也常有认
知和记忆障碍以及智能损害[17-19]。对帕金森病小鼠模型常常采
用迷宫实验来检测其认知和记忆障碍。包括使用需要小鼠逃脱
的水迷宫，需要小鼠行为记忆的T形迷宫等，而帕金森病小鼠
往往表现认知和记忆障碍。但是也有研究者认为迷宫实验的结
果与MPTP导致的黑质多巴胺神经元减少和纹状体多巴胺水平
降低并不相关fzo}
3. 7其他检测小鼠的步态障碍可以通过用墨水标记鼠爪，随
之在一张纸上行走，观察其步态的模式和步长，通过这个方法，
发现给予较少量MPTP后，在自发活动实验、Rotarod实验、悬挂
实验中未表现行为学障碍的情况下，小鼠出现前爪步距的明显
减小mo，或者出现后肢与前肢步长的明显差异，并与黑质多巴
胺能神经元数相关fzy。而通过立体定向脑内注射MPTP造成黑
质纹状体系统单侧损伤的小鼠可以利用与6一经基多巴胺单侧
大鼠模型类似的诱发旋转行为来检测。
4结语
虽然将帕金森病小鼠模型的行为学表现简单归为上述的几
类，但实际上同帕金森病患者的临床表现一样，其行为学障碍往
往并非单一形式，而常常是多种形式的综合结果，而且这些功能
障碍也常常相互影响，如肌张力增高也常常导致运动和协调功
能障碍，而运动障碍导致运动活性降低，因此不可能采用一种实
验方法确切检测某一项行为学障碍。
实验环境也是保证实验结果的重要因素，行为学检测一般
选用在封闭而安静的环境中进行，并要适当较暗的光线。尽量
避免搬动和转运动物，以免新环境对其表现产生影响，必要时要
给予足够的适应环境和检测设备的时间。而在游泳实验中，较
低的水温会形成不良刺激而影响实验结果，而运动功能严重受
损的小鼠在实验中有被淹死的危险。
检测的时机和是否采用训练也很重要。采用急性给药时小
鼠表现更多的急性反应，而在另外的一些实验中采用亚急性或
慢性给药的方式，则行为学的检测结果就会明显不同，有些作者
甚至认为帕金森病小鼠的行为学障碍可以自然恢复。Rotarod实
验中，可以采用匀速，也可以采用加速，其结果往往不同。另外，
有些作者在检测前采用训练，以使帕金森病小鼠熟悉实验方法，
如爬杆实验和Rotarod实验，而有些则不采用，导致实验结果迥
异，而Tillerson JL等研究认为训练可以促使帕金森病小鼠行为
学障碍的恢复fzz}
通过上述方法进行帕金森病小鼠模型的行为学检测，在许
多帕金森病研究中使用，结果也并不完全一致，多数实验证实
MPTP可以导致小鼠出现与人类帕金森病患者类似的行为学障
碍，表现运动学实验评分降低，并与小鼠脑内的病理改变相一
致，提示MPTP致帕金森病小鼠是模拟人类帕金森病患者临床
与病理改变的十分有用的实验动物模型，但也有研究者报告虽
然给予MPTP后可以导致小鼠出现与人类帕金森病患者类似的
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