抑制PARP是患有有害同源重组修复(HRR)基因突变的去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的标准治疗方案。港安健康国际医疗介绍，临床前研究表明，缺氧的肿瘤微环境会降低HRR基因的表达，从而增加PARP抑制的敏感性。根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的一项2期试验的研究结果，与olaparib单药治疗相比，cediranib+olaparib的联合治疗明显改善了转移性去势抵抗性前列腺癌患者的放射学无进展生存期(rPFS)。

cediranib+olaparib临床试验动态
港安健康国际医疗介绍，与醋酸阿比特龙(Zytiga)或恩扎鲁塔尼(Xtandi)相比，olaparib先前已经证明了rPFS和总生存期(OS)的改善。cediranib是一种泛血管表皮生长因子受体抑制剂，在临床前模型中已被证明可抑制HRR基因的表达并增加对PARP抑制的敏感性。
这项2期试验(NCT02893917)的合格患者包括那些至少18岁、经组织学确认的前列腺腺癌患者，根据前列腺癌工作组的标准，这些患者具有转移性、进展性和去势抵抗性。患者之前至少接受过一次治疗，ECOG表现为1或更少，Karnofsky评分至少为70%，并且有足够的器官功能。如果患者之前接受过PARP抑制剂，则被排除在外，但之前的铂类化疗是允许的。
这项试验的主要终点是研究者评估的ITT人群的rPFS。次要终点包括HRR缺陷和HRR良好的mCRPC患者的rPFS、OS、RECIST v1.1标准的可测量疾病患者的总反应率(ORR)、前列腺特异性抗原50(PSA50)反应率和毒性。
2017年8月至2019年2月期间，90名mCRPC患者被1:1随机分配。A组(n = 45)接受cediranib，每天一次，每次30毫克，加上olaparib，每天两次，每次200毫克。在该组中，允许将cediranib的剂量减少到20毫克和15毫克，每天一次;允许将olaparib的剂量减少到150毫克和100毫克，每天两次。B组(n = 45)单独接受口服olaparib，剂量为300毫克，每天两次。在该组中，允许将olaparib的剂量减少到250毫克和200毫克，每天两次。B组的患者可以选择在放射学进展时交叉到A组。总共有38%(n = 17)的B组患者在影像学进展时转到A组。
患者继续接受研究治疗，直到放射学上的疾病进展，3到4级的治疗相关不良反应(TRAEs)在14天内没有缓解到1级或更少，或者撤回同意。在每个研究组中，22%的患者(n = 10)有肝转移。A组和B组分别有44%(n = 20)和26%(n = 12)的患者之前至少接受过两次细胞毒化疗。
所有患者在基线和治疗的第4周进行了肿瘤活检。患者还提供了一份全血样本以检测生殖系DNA。如果肿瘤在ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12(仅体细胞突变)、NBN、PALB2、RAD51C和RAD51D基因中存在双拷贝缺失或有害突变，则被确定为同源重组缺陷(HRD)。没有这些突变的肿瘤被分类为HRR-proficient。
共有93%(n = 84)的患者有足够的肿瘤样本，可以用BROCA同源重组试验进行HRR基因测序。该测序显示，这些患者中29%(n = 26)的肿瘤至少有1个有害的HRR基因突变，被归类为HRD阳性疾病。在这些病人中，26%(n = 12)和31%(n = 14)的病人分别属于A和B组。
在所有84名有测序的肿瘤患者中，最常见的HRR基因突变是BRCA2(18%;n = 16)、CDK12(9%;n = 8)和ATM(3%;n = 3)。在有BRCA2基因突变的患者中，9人在A组，7人在B组。一名患者的最佳总反应是疾病进展，他有一个BRCA2逆转突变。

cediranib+olaparib最新临床数据
以2020年10月1日为数据截止日，中位随访时间为26.1个月，在意向性治疗(ITT)人群中的90名患者中，接受联合治疗的患者的中位rPFS为8.47个月(95%CI，5.37-12.00)，而单独接受olaparib的患者为3.97个月(95%CI，3.23-8.47)(危险比[HR]，0.617;95%CI，0.392-0.969;P=0.0359)。
在HRD阳性的患者中，描述性分析显示A组的中位rPFS为10.63个月(95%CI，5.90-未评估[NA])，B组为3.83个月(95%CI，2.33-NA)(HR，0.65;95%CI，0.272-1.504)。在BRCA2突变的患者中，描述性分析显示A组和B组的中位rPFS分别为13.8个月(95%CI，3.3-NA)和11.3个月(95%CI，3.8-NA)(HR，0.98;95%CI，0.321-2.988)。在HRR-proficient疾病患者中，A和B组的中位rPFS分别为5.47个月(95%CI，3.73-11.77)和4.03个月(95%CI，3.73-8.47)(HR，0.777;95%CI，0.448-1.348)。
在随访的中位数，有42名患者死亡。A组和B组的中位OS分别为11.77个月(95%CI，10.33-NA)和17.37个月(95%CI，15.5-NA)(HR，1.30;95%CI，0.705-2.399)。根据RECIST v1.1标准，共有71%(n = 64)的患者可评估为客观反应。A组和B组的ORRs分别为19%(n = 6/31)和12%(n = 4/33)。在HRD阳性的患者中，A组和B组的ORR分别为14%(n = 1/7)和22%(n = 2/9)。在HRR阳性疾病患者中，A和B组的ORR分别为24%(n = 5/21)和9%(n = 2/23)。
A组和B组的中位反应时间分别为4.3个月(范围为1.9-17.7)和5.8个月(范围为2.8-21.4)。A组的PSA50反应率为20%(n = 9/45)，B组为13%(n = 6/45)。在HRD阳性患者中，A组和B组的PSA50反应率分别为42%(n = 5/12)和36%(n = 5/14)。在HRR阳性疾病患者中，A组和B组的PSA50反应率分别为10%(n = 3/29)和3%(n = 1/29)。
联合治疗的安全性分析与以往其他肿瘤的报告一致，单药治疗的安全性分析与以往前列腺癌的报告一致。在参加研究的90名患者中，89人至少接受了1个剂量的研究治疗并被纳入安全分析。总的来说，94%(n = 84)的患者出现了TRAEs。两组之间的TRAEs频率相似，在A组和B组分别为95%和93%。A组的3至4级AE发生率为61%，B组为18%。A组的3和4级AE包括高血压(23%)，疲劳或虚弱(16%)，和腹泻(9%)。A组其他所有级别的AE发生率也有所增加，如厌食(48%)和体重减轻(25%)。
AEs在支持性护理下是可以控制的，但也导致了剂量中断。总的来说，A组中84%(n = 37)的患者和B组中36%(n = 16)的患者因AE而需要减少剂量。此外，A组中25%的患者因AE而中断治疗。没有急性骨髓性白血病或骨髓增生异常综合征的报告。
港安健康温馨提示：这是第一个证明抗血管生成剂与PARP抑制剂联合治疗去势抵抗性前列腺癌患者的潜在功效的研究。研究作者表示，需要进一步的相关研究来阐明这两种药物在前列腺癌中的协同作用机制，并为临床发展提供更明确的方向。期待这款新疗法在将来获得更好的试验数据，尽早应用于临床，造福更多患者。想要了解更多癌症肿瘤新型治疗，具体可咨询港安健康。

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