下肢动脉硬化闭塞症的主要发病机制可有下列几种学说。
　　1.损伤及平滑肌细胞增殖学说
　　各种损伤因素，如高血压、血流动力学改变、血栓形成、激素及化学物质刺激、免疫复合物、细菌病毒、糖尿病及低氧血症等，导致内皮细胞损伤。内皮细胞损伤后分泌多种生长因子、趋化因子，刺激平滑肌细胞（SMC）向内膜迁移、增殖、分泌细胞外基质并吞噬脂质形成SMC源性泡沫细胞，最终形成动脉硬化斑块
　　2.脂质浸润学说
　　该学说认为血浆中脂质在动脉内膜沉积，并刺激结缔组织增生，引起动脉粥样硬化。在该过程中，内皮细胞损伤、通透性增加及脂质转运障碍可能起主要作用。
　　3.血流动力学学说
　　在动脉硬化的发病过程中，血流动力学因素起也起到一定作用，并与动脉粥样硬化斑块的部位存在相互关联。研究证实，动脉硬化斑块主要是位于血管壁的低切力区。而湍流则对斑块的破裂或血栓形成起到一定作用。
　　4.遗传学说
　　遗传学调查显示本病有家族史者比一般人群高2～6倍，可能是由于遗传缺陷致细胞合成胆固醇的反馈控制失常，以致胆固醇过多积聚。