文自：观网风闻社区
作者：《医学界》官方账号

像高血压、高血脂、糖尿病等这样的常见慢病，已经有经长期验证、非常成熟的药物，意味着新药将面临更大的竞争，适用群体更小，同时对疗效、安全性的审核也将更加严格。

　如果成功，这款来自生物制药公司Alnylam的基因疗法药物zilebesiran将提供一种高效的治疗方式，仅需每半年一次给药，便可帮助高血压患者实现持续的血压控制。

全球的高血压患者已超过10亿。由于现阶段的降压药均需每日服用，患者依从性不足，一直是影响全球血压控制率的重要因素。我国有约2.45亿名高血压患者，是全球高血压患者人数最多的国家，但血压控制率只有约15%，农村可能不足6%，远远低于美国61%的控制水平。

面对如此广阔的市场，该文章一经发布，制药巨头罗氏就迅速跟进，7月24日与Alnylam共同宣布就这款降压药达成合作，预付款3.1亿美元，潜在交际总额28亿美元。两家公司共同负责在美国的开发与商业化，海外则由罗氏负责推进。

但在一片叫好声的同时，上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科主任医师陈桢玥对“医学界”表示，要冷静看待血压相关前沿生物药的应用前景。随着基因疗法开始进军慢病领域，“它是否会比现在临床可及的降压药带来更多的净获益？长效制剂疗效持续期间若出现毒副作用有没有解毒机制？还有很多问题需要解答。”

　半年一针治疗高血压

zilebesiran是一款siRNA药物，属于小核酸药物的一种，也是迄今为止发展最为成熟的基因疗法之一。它能在体内精准实现“基因沉默”，关闭致病基因翻译为蛋白质的过程。
　　具体到高血压，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（升压调节体系，RAAS）是高血压发生发展的关键机制之一。其中血管紧张素具有升压作用，而zilebesiran则瞄准其前体——血管紧张素原（angiotensinogen，aGT）的基因翻译过程，从源头阻断血管紧张素的产生。
　　“这是一个经典的高血压靶点，相关化药已上市多年，但患者因对疾病认知缺乏、药物不良反应或费用等问题，无论是多药联用还是单药治疗，都有不依从现象出现；一些患者在血压控制良好的情况下，也会自行减量或停药，整体疾病控制率不足。”陈桢玥说。由于siRNA药物具有较长的半衰期，“一针管半年”，患者实际没有了自行调整用药的机会，依从性确实会大幅提高。
　　此次《新英格兰医学杂志》公布了该药Part A、B、E三部分的临床试验结果，共纳入107名患者。A 队列患者收缩压基线值为130～165mmHg，随机分配至不同的zilebesiran剂量组或安慰剂，并随访 24 周。
　　结果显示，患者血清中的血管紧张素原水平与给药剂量呈显著的负相关。第8周时，单次接受200毫克以上zilebesiran的患者收缩压、舒张压至少降低了10mmHg和5mmHg，且昼夜周期保持一致，持续至24周。800mg组最终的收缩压、舒张压降幅则分别高达 22.5mmHg和10.8mmHg。
　　B队列与A队列纳入标准一致，研究人员额外考量了生活方式的影响，发现低盐饮食外加800mg的zilebesiran，比单独低盐饮食具有更强大的降压效果。但恢复高盐饮食后，药物疗效则会减弱。
　　E队列则纳入联合用药，对于800mg治疗6周后收缩压仍保持在至少120mmHg的患者，研究人员额外给予传统降压药厄贝沙坦治疗，在第8周时进一步实现更显著的降压疗效。
　　安全性方面，107名入组的高血压患者中，有5名患者出现了轻微、短暂的注射部位反应。没有患者发生低血压、高钾血症或肾功能恶化的事件。
　　“除了‘长效’能提高用药依从性，数据显示该药对血管紧张素I和II都有抑制作用，或能弥补传统化药降压时的逃逸现象，增加降压幅度。”陈桢玥说，“但目前临床研究的例数很少、治疗周期短，只能观察到这组特定人群的短期疗效和安全性，尚不能证明不同人群的长期有效性、安全性以及临床净获益。”
　　《美国心脏协会杂志》也在早前的评论中提到，目前数据来自高血压1至2级的中年人群，且排除了糖尿病患者。此外递送载体的局限，也限制了siRNA 疗法在高血压非肝脏靶点上的使用。“只有更大规模的人群研究才能确定其安全性，特别是在高危亚人群中。”
　　据研究团队在论文中称，有两项关于zilebesiran的Ⅱ期临床试验目前已在进行之中。

　基因疗法进军常见慢病领域

“靠这么早期的数据就能登上‘新英格兰’，我认为这体现了顶级医学期刊的特点——看重前沿突破性和创新性。过去高血压治疗只有传统的化学药，现在生物制剂和基因疗法也来了，无论最终结果如何，算是人类医学在不断迭代更新中的重大发展之一。”陈桢玥说。
　　小核酸类药物，包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、miRNA等，被誉为是即小分子药和抗体药后的第三次制药浪潮。通过碱基配对原则结合靶标mRNA，小核酸药物能够高精度沉默特定基因，已被开发至针对多种疾病治疗。
　　在国内，最出名的小核酸类药物莫过于诺西那生钠注射液，其在2016年12月23日获美国FDA批准上市，用于治疗脊髓性肌萎缩症。在进入医保后，国内价格由近70万元/针降至3.3万元/针。
　　“理论上只要明确了致病基因，就能针对性设计药物，在基因翻译链上阻止疾病。”中国科学院神经科学研究所研究员杨辉告诉“医学界”，早期的小核酸药物多集中在罕见遗传病领域，“它易于成药，药效持续长且不容易发生耐药。同时相比基因编辑技术，由于并未从源头改变DNA，即便出现安全问题也存在逆转可能。”
　　到了2020年，来自Alnylam/诺华的siRNA长效降脂药 Inclisiran获批上市，意味着小核酸药物正式进入常见慢病领域。相比需每日口服的他汀类药物， Inclisiran同样只要每半年一次给药，即可控制患者体内的低密度脂蛋白胆固醇水平。
　　在糖尿病领域，苏州瑞博生物的ASO药物RBD4988瞄准胰高血糖素受体，2022年初宣布两项II临床研究均达到主要终点，有望实现每两周给药一次。全球制药巨头葛兰素史克（GSK）也在今年初宣布，终止在细胞与基因治疗方向的研发投入，转向小核酸药物。2月1日，GSK正式启动ASO新药bepirovirsen治疗慢性乙肝III期临床，探索乙肝的“功能性治愈”。
　　截止目前，全球已有12款小核酸类药物获批上市，其市场规模从2016年的0.1亿美元增长至2021年的32.5亿美元，预计2024 年全球小核酸药物市场规模将达到86亿美元。
　　“但现阶段小核酸药物的主要问题包括递送系统和脱靶效应。如果剂量高了，可能会造成毒副作用。如何筛选到药效好又安全的药物，相应的技术平台专利，仅有的几家龙头公司保护得也比较好。”杨辉表示，“对慢病来说，由于疾病周期长，在哪个阶段最合适去干预也需要更多研究。”
　　另一方面，不仅仅是小核酸药物，创新药发展如火如荼，看似有了更多治疗选择，但也给临床医生的决策和规范治疗带来挑战。比如在降脂领域，目前除了传统的他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂等，长效单抗和siRNA也都陆续进入临床。仍在研究管线上的，也还有号称“一针管终身”的碱基编辑疗法。
　　“尽管降胆固醇新药频出，但在目前各国心脑血管疾病相关防治指南中，他汀仍然作为一线推荐药物，是动脉粥样硬化防治的基石。”陈桢玥表示，“未来前沿治疗手段会越来越多，但方案选择不能仅靠医生主观认知和偏好，要以循证证据为支撑，安全达标，患者利益永远是第一位。”
　　对于Inclisiran来说，据陈桢玥介绍，在目前已上市的国家或地区推荐尚处于他汀之后，仅在他汀不耐受或不达标人群中，可以替代或联合使用。“或在超高危人群中，预估他汀联合胆固醇吸收抑制剂不能达标的，可起始联合他汀、PCSK9抑制剂治疗。在一级预防人群中，预测长效降胆固醇药物可能占据先机，优势明显。”
　　这也是小核酸药物此前多集中在罕见病领域的原因之一。
　　“罕见遗传病里，单靶点致病基因的居多，便于小核酸药物成药，同时这些疾病往往也没有别的更好治疗方法。”杨辉说，“而常见病已经有经长期验证、非常成熟的药物，意味着新药将面临更大的竞争，适用群体更小，同时对疗效、安全性的审核也将更加严格。”

　谨慎看待“前沿疗法”

在陈桢玥看来，对于药物疗效曲线呈U 型的常见慢性病，无论是长效小核酸药物，还是未来可能问世的“永久性”基因编辑，都不得不面临适应症分层更局限，给药剂量窗口更窄等一系列问题。

“长效降压治疗和长效降脂药不同。目前研究结果显示，胆固醇即使降到极低水平，至少在长达8年的观察中都没有出现安全性方面问题，但血压则完全不同。”陈桢玥说，“降压药1针管半年，患者如果在药效维持过程中发生了低血压怎么办？此外，血压本身也会因生活习惯改变、季节变化等有明显波动，如果是日用口服药可以及时调整剂量和品种，但长效制剂如何补救？”