与此同时原本处于未激活状态下的无人兵器开始四处破坏，还有传言说有由人类接触某种血红色粒子装物质感染成的壮硕的丧尸似乎在有目的性地袭击与喜欢转化人类，有些地区还有不明部队在灭口幸存者乃至投入半生物半机械的的特殊BOW做实验的传言。然而这些对主角都不重要因为逐渐就只想离开逐渐陷入完全混乱的这里回到地表。

主角在被追击重伤的情况下被一伙隶属于公司的科学家救下了，并做了初步包括移植强化义肢植入通讯装置的改造手术，随后这伙科学家们告诉你公司对于新生物的研究已经失控，一旦这些物质泄露到地表将会永久改变地球的生态系统他们唯一的希望就是等待外面的BSAA或其他反生化组织的调查军队一起销毁设施里全部的新生物和BOW而在此之前需要主角去做从包括清楚研究设施的数据，恢复各个避难所的维生系统，疏散平民的低级任务。

而再一次任务中主角和自己的组织失联了并在打完一个前期BOSS后开始出现类似于幻听和幻觉但是都是有建设性的类似于提示的人声并看到斑斑驳驳的人影同时能够在身体里的血液进入红色粒子后使用感染体以及秘密部队所使用的直接嵌入体内靠血液里的这种物质（类似于体力条或蓝条但设定大威力模式下直接消耗血条）供能的武器开始在废墟里在那个声音的指引下独自前进。

主角在漫游的过程中除了发现各种过去研究的碎片化报告和对抗敌人之外还会逐渐的发现粒子化感染物有不同的集群，有一些集群执着于感染人类和其他生物制造感染体，另一些着重于控制自动兵器还有一些似乎在尝试把感染体同机械结合创造出更夸张的结构体，也有比较反常的似乎在维持一些设施正常运作乃至似乎和里头的幸存者有某种共生关系的粒子状物质，而你也会目睹一些这个城市里幸存组成的自发反抗组织，BSAA等组织的调查队的幸存者乃至和自己情况一样不知所措的普通人。

主角在幻听和搜集到的信息里逐渐的了解到似乎所有的集群都有类似于总服务器或计算机核心那样处于集群中央的研究设施的研究与束缚装置。于是乎开始对主动袭击人类的集群的生产设施乃至总基地进行打击。并发现有一些设施是完全由粒子态生物控制的，另一些则完全是由精神扭曲乃至天性残忍的作为实验品的感染者控制的，还有一些甚至是通过AI远程控制的，随后主角逐渐的发现城市从内部被封印是一种对于实验品彻底失控亦或是下一阶段大规模实验而产生的预制协议被激活的结果。目的是完全组织无论是从数据层面还是物理层面的隔绝作为实验品的新生物并搜集各种实验数据。经过深思熟虑主角决定在维持封锁的情况下破坏针对地下都市内部的通讯干扰设施。从而使得BSAA和自己原本隶属的组织的军队恢复联络然而等来的并不是合作而是分歧与冲突。

因为自己原本隶属的组织觉得无论怎样都必须避免粒子态生物泄露所以说要引爆城市核心的主反应堆，而处于劣势的BSAA觉得局势是能被控住住的还可以救更多的平民。主角与和主角取得联系的粒子态生物集群不得不做出选择。如果选择原本隶属的组织就必须击败BSAA以及所有残余的由于自保本能而帮助BSAA的粒子生物集群以及他们的感染物组成的军队随和最终对抗原本与自己取得联系的那个集群的本体随后引爆主反应堆，最终这条线（IF结局）主角幸存下来并回到了地表却被宣传为屠杀一整座城市的恐怖分子。如果选择帮助BSAA就需要打败占优势的原本所隶属的组织，并在非敌对乃至善意粒子态生物集群（包括链接自己的那个的本体）被自己隶属的组织销毁以前破坏他们所处的设施的封锁措施期间很悲情的同原本救自己的科学家们的势力与公司的残余势力对抗，从而在最终决战凑一只能势均力敌的军队阻止他们内爆属于被他们已经占领的设施核心的核反应堆，结局是都市封锁依旧维持控制权移交到BSAA手上事件依旧被掩盖，而对智慧型粒子态生物与主角的研究移交到BSAA手中，但是彩蛋是公司的某人（一个打过一次生死不明的BOSS）与自己的粒子态生物在某个城市满意的看着电脑里获得的信息并与某人通讯（暗示一切都没真的结束）

DLC1里昂DLC：玩家将扮演里昂潜入城市内部试图调查失联的政府线人挖出的信息。
DLC2克里斯DLC/佣兵模式：玩家将扮演克里斯带领一支小队在爆发中期的城市里试图建立起防线，亦或是扮演公司的雇佣兵回收公司所需要的数据。
DLC3艾达王DLC：玩家将扮演艾达王执行某一项特殊的任务，并最终与里昂DLC合线。
DLC4幸运儿/第一人称DLC：玩家将扮演一个纯普通人在城市里挣扎求生寻找避难所。
DLC5第二代DLC：玩家将有机会扮演罗斯、雪梨和杰克用其他感染物赋予的优势对抗粒子生物集群（类似于鬼泣得动作游戏模式）

前奏DLC：扮演记录中反公司科学家组织中的发起者，了解研究失控的始末并在局势失控以前激活封锁装置。